Parecoxib
eerste coxib per injectie
R.G.G. Grote Beverborg en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Parecoxib (Dynastat®) is een COX-2-specifiek NSAID voor intraveneuze of intramusculaire toediening dat in therapeutische doseringen het enzym COX-1 niet of nauwelijks remt. Het middel is geregistreerd voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn. Parecoxib geeft gedurende korte tijd effectieve verlichting van milde tot ernstige postoperatieve pijn, vergelijkbaar met ketorolac intraveneus. Het kan in combinatie met opioïden gebruikt worden. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken uitgevoerd met de in Nederland gangbare postoperatieve parenterale pijnbestrijding. De onzekerheid over de veiligheid gecombineerd met de hoge prijs maken dat parecoxib geen standaardplaats verdient in de protocollen voor postoperatieve pijnbestrijding.
Abstract
Parecoxib (Dynastart®), a specific inhibitor of COX-2, is a non-steroidal anti-inflammatory drug that is suitable for intramuscular or intravenous administration in doses that do not, or only slightly, inhibit COX-1. The drug is licensed for short-term treatment of post-operative pain. Parecoxib provides short-term relief of mild to severe post-operative pain, comparable to that of intravenous ketorolac. There have been no comparative studies of parecoxib and other post-operative parenteral analgesics commonly used in the Netherlands. However, because of its costs and uncertainty about its safety, parecoxib does not warrant a place in protocols for post-operative pain.
Pharm Sel 2002;18:133-137.
Inleiding
Bij het behandelen van acute postoperatieve pijn kunnen analgetica parenteraal toegediend worden. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer patiënten niet in aanmerking komen voor orale pijnstilling omdat ze niet kunnen slikken of als een snelle werking gewenst is. Meestal worden opiaten en nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID's) gebruikt. Zowel het gebruik van NSAID's als het gebruik van opiaten kent bijwerkingen en risico's. Bekende bijwerkingen van opiaten zijn: ademhalingsdepressies, misselijkheid, braken, sedatie, urineretentie, constipatie, vertraagde gastro-intestinale motiliteit en paralytische ileus. Als deze bijwerkingen optreden kunnen ze het postoperatieve herstel vertragen. Ook is het mogelijk dat er vanwege de bijwerkingen niet hoog genoeg gedoseerd kan worden om de pijn voldoende onder controle te houden.[1]
Een parenteraal NSAID kan als effectief alternatief of als aanvulling op een opiaat worden gebruikt. In Nederland is diclofenac het enige verkrijgbare parenterale NSAID. De meest bekende bijwerkingen van parenteraal diclofenac zijn gastro-intestinale bloedingen, verlengde bloedingstijd, een daling van de plaatjesaggregatie, reductie van de nierfunctie en bronchospasmen.
Parecoxib (Dynastat®) is het eerste COX-2-specifieke NSAID welke per injectie toegediend kan worden. Het enzym cyclo-oxygenase (COX) is verantwoordelijk voor de aanmaak van prostaglandines die onder meer een rol spelen bij de pijngewaarwording. Er zijn twee isovormen te onderscheiden: COX-1 en COX-2. COX-1 is onder andere aanwezig in de maag, darmen en nieren en vervult fysiologische functies. COX-2 wordt geïnduceerd als reactie op inflammatoire stimuli en is verantwoordelijk voor de synthese van prostaglandines die pijn, koorts en ontsteking veroorzaken.[2]
Dynamiek
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib. Het werkingsmechanisme van valdecoxib berust op remming van cyclo-oxygenase-2-gemedieerde prostaglandinesynthese. Parecoxib remt COX-1 niet.[2] In onderzoek is daarbij aangetoond dat parecoxib zowel bij mensen van 65 tot 95 jaar, als tussen de 18 en 55 jaar geen invloed heeft op de plaatjesaggregatie in vergelijking met placebo.[3] Daarnaast is bewezen dat het aantal endoscopisch aangetoonde gastroduodenale ulcera na zeven dagen significant lager is voor intraveneus parecoxib (2x daags 40 mg) in vergelijking met intraveneus ketoralac (4x daags 15 mg).[1] Of deze daling ook leidt tot een reductie van ernstige bijwerkingen zoals perforaties en bloedingen, is niet onderzocht.
Kinetiek
Na intraveneuze (i.v.) of intramusculaire (i.m.) injectie wordt parecoxib door enzymatische hydrolyse in de lever omgezet tot valdecoxib, het farmacologisch actieve bestanddeel. Na enkelvoudige i.v. doses parecoxibnatrium 20 mg, wordt de maximale plasmaconcentratie (Cmax) van valdecoxib in ongeveer dertig minuten bereikt. Bij een enkelvoudige i.m. toediening van dezelfde concentratie wordt de Cmax na ongeveer een uur bereikt. Steady-state-plasmaconcentratie van parecoxib wordt na tweemaal daags doseren bereikt binnen vier dagen.
Het verdelingsvolume van valdecoxib na i.v. toediening bedraagt ongeveer 55 liter. De plasmaeiwitbinding is ongeveer 98%. Valdecoxib is in hoge mate aanwezig in de rode bloedcellen. Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine als inactieve metabolieten. De plasmaklaring bedraagt ongeveer 6 liter per uur en de eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer acht uur.[2]
Parecoxib wordt snel en bijna volledig omgezet tot valdecoxib en propionzuur in vivo met een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 minuten. Eliminatie van valdecoxib gebeurt in de lever, waarbij verschillende metabole routes zijn betrokken, waaronder de cytochroom P450CYP3A4 en CYP2C9-iso-enzymen. Bij hoge concentraties in vitro is er bewijs voor inhibitie van CYP2D6 en CYP1A2. De dosering hoeft niet aangepast te worden bij oudere patiënten (> 65 jaar), mensen met milde leverfunctiestoornis of milde tot matige nierfunctiestoornis. De dosering dient wel aangepast te worden bij mensen ouder dan 65 jaar met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg en bij patiënten met matige leverfunctie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen of bij patiënten bij wie vochtretentie kan worden verwacht. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstige leverfunctiestoornissen.[2]
Er is veel klinisch onderzoek uitgevoerd naar de werking van parecoxib bij de behandeling van postoperatieve pijn na tandheelkundige, orthopedische en gynaecologische ingrepen. In deze onderzoeken bleek dat parecoxib gedurende korte tijd effectieve verlichting van milde tot ernstige pijn na deze ingrepen tot gevolg had. Ook zijn er onderzoeken gedaan naar het opiaatsparend effect van parecoxib.
De inclusiecriteria kunnen worden samengevat als volwassen patiënten (ouder dan 18 jaar) met milde pijn als gevolg van een operatie, die verder gezond zijn.
Pijn werd gemeten met behulp van verschillende scorelijsten. Pijnintensiteit werd gemeten op een schaal variërend van 0 (geen pijn) tot 3 (ernstige pijn) en op de pain intensity Visual Analog Scale (VAS) die varieert van 0 (geen pijn) tot 100 (ernstige pijn). Verbetering van de pijnklachten werd gemeten op een schaal variërend van 1 (optimale verbetering) tot 4 (geen verbetering).
Het is niet mogelijk alle uitgevoerde studies te beschrijven. Aangezien de resultaten van deze studies niet veel van elkaar afwijken wordt volstaan met het beschrijven van één studie per soort ingreep.
Orthopedische chirurgie
In deze studie zijn 196 mensen dubbelblind gerandomiseerd over vijf groepen:
eenmalig placebo (n=37), ketorolac 30 mg (n=41) , morfine 4 mg (n=39), parecoxib 20 mg (n=43) of parecoxib 40 mg (n=44) i.v. De resultaten met betrekking tot de pijnintensiteit en de verbetering van de pijnklachten worden alleen grafisch weergegeven waardoor de relevantie van de bevindingen moeilijk naar waarde zijn in te schatten. De 24-uurs effectiviteit van parecoxib 40 mg was vergelijkbaar met ketorolac met betrekking tot de pijnintensiteit, verbetering van de pijnklachten en de gemiddelde tijd voordat rescue-medicatie gebruikt werd. Parecoxib 40 mg en ketorolac 30 mg waren effectiever dan morfine en placebo. Parecoxib 40 mg was effectiever dan parecoxib 20 mg. Met betrekking tot de bijwerkingen is geen speciale aandacht besteed aan het optreden van gastroïntestinale bijwerkingen. Daarnaast dient er opgemerkt te worden dat de dosering van 4 mg morfine erg laag is waardoor een beter effect van parecoxib en ketorolac te verwachten valt.[4]
Gynaecologisch chirurgie
In deze studie zijn 202 vrouwen dubbelblind
gerandomiseerd over vijf groepen: eenmalig placebo (n=42), ketorolac 30 mg
(n=41) , morfine 4 mg (n=42), parecoxib 20 mg (n=39) of parecoxib 40 mg
(n=38) i.v. De 24-uurs resultaten met betrekking tot de pijnintensiteit,
verbetering van de pijnklachten en de gemiddelde tijd voordat
rescue-medicatie gebruikt werd zijn significant beter voor de NSAID's
dan voor morfine en placebo (P 
0,05). Ook in deze studie worden de eerste
twee eindpunten alleen grafisch weergegeven en ook hier is de vergelijking
met morfine 4 mg twijfelachtig te noemen.[5]
Opiaatsparende studies
In deze studie zijn 55 van 60 geïncludeerde vrouwen dubbelblind gerandomiseerd over drie groepen: placebo (n=18), parecoxib 20 mg i.v. (n=19) en parecoxib 40 mg i.v. (n=18).
De eerste dosis analgetica werd postoperatief toegediend zodra de patiënt hierom vroeg. Alle patiënten hadden toegang tot patient-controlled analgesia (PCA) met i.v. morfine. De begindosering werd 12 en 24 uur na de eerste toediening van het analgeticum nogmaals toegediend. Tijdens de studie werd onder andere de hoeveelheid PCA-morfine gemeten die de patiënten gebruikten en een aantal pijnscores zoals boven beschreven.
De cumulatieve hoeveelheid morfine was significant lager in de parecoxib 20 mg en 40 mg versus placebo gedurende 6, 12 en 24 uur na de eerste gift (na 24 uur respectievelijk 24 ± 14 mg, 23 ± 13 mg en 34 ± 18 mg).[6] Het opiaatsparende effect van parecoxib resulteerde echter niet in een vermindering van bijwerkingen of een verbeterde effectiviteit. De klinische relevantie van deze studie is dan ook onduidelijk.
De aard van de bijwerkingen die voorkomen bij gebruikers van parecoxib is vergelijkbaar met die van andere NSAID's. De meest voorkomende bijwerkingen met een incidentie van 1 tot 10% zijn, dyspepsie, flatulentie, verandering van tensie, pijn in de rug, perifeer oedeem, hypo-esthesie, tandholteontsteking, stijging van creatinine, hypokaliëmie, opwinding, slapeloosheid, postoperatieve anemie, faryngitis, respiratoire insufficiëntie, pruritis en oligurie.
Bijwerkingen die soms voorkomen (incidentie van 0,1 tot 1%) zijn: toename van hypertensie, abnormale sternale sereuze wonddrainage, wondinfectie, gastroduodenale ulceratie, bradycardie, verhoging van de leverenzymen AST, SGOT, ALT, SGPT, ecchymosis, trombocytopenie en cerebrovasculaire aandoeningen.
De volgende zeldzame ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd in verband met het gebruik van NSAID's en kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib: acuut nierfalen, congestief hartfalen, anafylactische shock, bronchospasmen en hepatitis.[2]
Daarnaast is zeer recent door de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) gewaarschuwd voor het mogelijk optreden van ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylactische shock en angio-oedeem) en ernstige huidreacties waaronder het Stevens-Johnson syndroom. Een aantal van deze bijwerkingen is opgetreden bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamiden.[7]
Het metabolisme van valdecoxib, de actieve stof van parecoxib, wordt voornamelijk gemedieerd via de iso-enzymen CYP3A4 en CYP2C9. De plasmaspiegel van valdecoxib was verhoogd bij gelijktijdige toediening van fluconazol of ketoconazol. Bij gelijktijdige toediening van fluconazol moet de dosering van parecoxib verlaagd worden, bij ketoconazol is doseringsaanpassing echter niet nodig. Ook kan het metabolisme van valdecoxib verhoogd worden bij gelijktijdige toediening van enzyminductoren, als rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of dexametason. Behandeling met valdecoxib resulteerde in een drievoudige toename in plasmaconcentratie van dextromethorfan. Voorzichtigheid is dan ook geboden bij geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6. Hoewel parecoxib niet wordt gemetaboliseerd door CYP2C19 treedt wel enzyminhibitie op van dit enzym. Wanneer parecoxib samen met CYP2C19-remmers, als omeprazol, fenytoïne, diazepam of imipramine wordt gegeven, kunnen de plasmaspiegels van deze middelen verhoogd worden. Bij patiënten die met warfarine of vergelijkbare anticoagulantia worden behandeld, moet het anti-coagulerende effect worden gecontroleerd. Parecoxib kan evenals alle andere NSAID's de werking van antihypertensiva en diuretica verminderen. Hierdoor kan het risico op acute nierinsufficiëntie toenemen.
Wanneer parecoxib samen met cyclosporine of tacrolimus wordt gegeven, kan het nefrotoxisch effect van cyclosporine en tacrolimus worden verhoogd, daarom moet de nierfunctie gecontroleerd worden. Bij patiënten die wekelijks methotrexaat i.m. toegediend krijgen, moet bij gelijktijdig gebruik van parecoxib, een controle op methotrxaat-gerelateerde toxiciteit worden overwogen. Wanneer lithium en parecoxib samen gebuikt worden, wordt een verhoogde lithiumserumspiegel gezien. De serumconcentratie van lithium
moet daarom gecontroleerd worden als beide stoffen gebruikt worden.[2]
De contra-indicaties van parecoxib wijken niet noemenswaardig af van de andere NSAID's. De meest belangrijke zijn: overgevoeligheid voor parecoxib of een van de hulpstoffen, een actief ulcus pepticum of gastro-intestinale bloedingen, inflammatoire darmziekten, ernstige leverfunctiestoornissen en ernstig congestief hartfalen. Ook is parecoxib gecontraïndiceerd voor patiënten bij wie bronchospasmen, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergische reacties zijn opgetreden na het gebruik van acetylsalicylzuur, NSAID's of andere cyclo-oxygenase-2-selectieve remmers.[2] Naar aanleiding van de waarschuwing van de EMEA is ook een bekende allergie voor sulfonamiden een contra-indicatie.[7]
Parecoxib moet liever niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Het gebruik van parecoxib is gecontraïndiceerd tijdens het laatste trimester van de zwangerschap omdat het de prostaglandinesynthese remt, hetgeen kan leiden tot een voortijdige sluiting van de ductus arteriosus of tot weeënzwakte. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik bij zwangere vrouwen of tijdens de bevalling. Parecoxib mag derhalve niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap of tijdens de bevalling, tenzij het potentiële voordeel voor de patiënten opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Parecoxib, valdecoxib en een actieve metaboliet van valdecoxib, wordt bij proefdieren uitgescheiden in de moedermelk. Het is onbekend of deze stoffen ook bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.[2]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Parecoxib wordt door Pharmacia op de markt gebracht onder de merknaam Dynastat®. Parecoxib is geregistreerd voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn. Het wordt geleverd als poeder en oplosmiddel voor injectie. De aanbevolen dosis is 40 mg intraveneus of intramusculair, gevolgd door 20 mg of 40 mg elke 6 tot 12 uur, naargelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag.[2]
Instructies voor gebruik en verwerking
| geneesmiddel | prijs per 5 stuks | |
|---|---|---|
| parecoxib 40 mg | Dynastat® |  39,45 |
| parecoxib 20 mg | Dynastat® | 37,95 |
| diclofenac 75 mg i.v. | Voltaren® | 4,70 |
| morfine 10 mg i.v. | generiek | 8,23 |
Parecoxib dient onder aseptische omstandigheden gereconstitueerd te worden met 2 ml natriumchlorideoplossing. Het kan ook in 50 g/l (5%) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie of in 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride en 50 g/l (5%) glucoseoplossing voor injecties worden opgelost. De gereconstitueerde oplossing is isotoon, helder en kleurloos.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet de aseptisch bereide oplossing zo snel mogelijk gebruikt worden. Wanneer de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen onder normale omstandigheden niet langer dan 12 uur bij 25 graden Celsius te zijn. De gereconstitueerde oplossing kan niet in de koelkast of diepvriezer bewaard worden. Parecoxib dient niet samen met andere geneesmiddelen in één infuus of over één infuuslijn te worden toegediend.[2]
Parecoxib geeft gedurende korte tijd effectieve verlichting van milde tot ernstige postoperatieve pijn. Het lijkt even effectief als het NSAID ketorolac. In onderzoek is aangetoond dat parecoxib geen invloed heeft op de plaatjesaggregatie in vergelijking met placebo en dat het aantal endoscopisch aangetoonde gastroduodenale ulcera na zeven dagen significant lager is voor intraveneus parecoxib in vergelijking met intraveneus ketoralac. Er is niet onderzocht of dit ook leidt tot een reductie van ernstige bijwerkingen zoals perforaties en bloedingen. Onlangs zijn ernstige overgevoeligheidsreacties en huidreacties gemeld die een aanpassing van de registratietekst noodzakelijk maakten. Er zijn geen vergelijkende studies gedaan met het hier verkrijgbare diclofenac voor intraveneuze toediening en adequate doseringen morfine. Parecoxib is vele malen duurder dan morfine en diclofenac.
Vooral gezien het feit dat er geen vergelijkende studies gedaan zijn met de in Nederland geldende standaardtherapie èn de veel hogere prijs kan geconcludeerd worden dat parecoxib geen plaats verdient in protocollen voor postoperatieve pijnbestrijding. Bij de kleine groep patiënten die in aanmerking komt voor de toediening van een intraveneus NSAID, verdient op basis van effectiviteit en veiligheid vooralsnog intraveneus diclofenac de voorkeur.
1 Stoltz RR et al. Upper GI Mucosal Effects of Parecoxib Sodium in healthy elderly subjects. Am J Gastroenterol 2002;1:65-71.
2 Samenvatting van de kenmerken van het product Dynastat®’ 1B-tekst Pharmacia, maart 2002.
3 Noveck RJ et al. Parecoxib Sodium does not imapir plateet function in healthy elderly and non-elderly individuals. Clinical Drug Invest 2001;7:465-476.
4 Rasmussen GL et al. Intravenous parecoxib sodium for acute pain after orthopedic knee surgery. Am J Orthopedatrics 2002;6:336-343.
5 Barton SF et al. Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in releiving acute postoperative pain following gynecologic laparotmoy surgery. Anesthesiology 2002;97:306-314.
6 Tang J et al. Effect of parecoxib, a novel intravenous cyclooxygenase type-2 inhibitor on postoperative opioid requirement and quality of pain contol. Anesthesiology 2002;6;1305-1309.
7 Scientific Discussion EMEA http://www.eudra.org