Rosuvastatine
AstraZeneca's nieuwe melkkoe?
J.F.J. Lüers en H.P. Roelevink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Rosuvastatine (Crestor®) is een nieuw middel uit de statinegroep voor de behandeling van hypercholesterolemie. Het geeft een dosisgerelateerde verlaging van het LDL-cholesterol, welke significant groter is dan bij vergelijkbare dagdoseringen simvastatine, pravastatine en atorvastatine. Daarnaast geeft het middel een daling van het triglyceridengehalte en een stijging van de HDL-spiegel. Hierdoor worden de streefwaarden voor het cholesterolgehalte - zoals deze zijn vastgesteld door het National Cholesterol Education Program en de European Atherosclerosis Society - door een groter percentage patiënten die rosuvastatine gebruiken bereikt dan door gebruikers van simvastatine, pravastatine of atorvastatine.
Rosuvastatine heeft een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar is met de andere middelen uit deze groep, terwijl de kans op geneesmiddelinteracties in theorie kleiner is. Vergeleken met andere middelen zijn de studies die met rosuvastatine zijn gedaan, zowel veel kleiner van opzet als van veel kortere duur. Bovendien is nog geen onderzoek met klinische eindpunten zoals morbiditeit en sterfte uitgevoerd.
Abstract
Rosuvastatin (Crestor®) is a new statin for the treatment of hypercholesterolaemia. It causes a dose-related decrease in LDL-cholesterol and is more potent in this than simvastatin, pravastatin, or atorvastatin at the same defined daily doses. It also decreases triglyceride levels and increases HDL levels. These properties mean that a higher percentage of patients treated with rosuvastatin than those treated with simvastatin, pravastatin, or atorvastatin attain cholesterol levels within the range recommended by the National Cholesterol Education Program and the European Atherosclerosis Society. The safety profile of rosuvastatin is comparable to that of the other statins but theoretically it has a smaller risk of interactions with other medications. However, the studies performed with rovustatin are smaller and shorter than those performed with the other statins, and studies of clinical end-points such as morbidity and mortality have not yet been performed.
Pharm Sel 2002;18:139-143.
Over het nut van lipidenverlaging is de laatste jaren een grote hoeveelheid evidence beschikbaar gekomen. Dankzij grootschalige populatieonderzoeken als de Framingham- studie1 is al sinds jaren het verband tussen een verhoogd cholesterolgehalte en een vergroot risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bekend. In enkele grote studies zoals 4S, CARE, WOSCOPS, LIPID en AFCAPS is vervolgens aangetoond dat lipidenverlaging bovengenoemd risico kan verminderen. Zowel bij patiënten met hart- en vaatziekten als bij patiënten zonder manifeste hart- en vaatziekten, maar met risicofactoren voor het krijgen van cardiovasculaire aandoeningen, dalen de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij gebruik van cholesterolverlagende medicatie.
Onlangs zijn in The Lancet de resultaten gepubliceerd van The Heart Protection Study (HPS). Deze studie is uitgevoerd bij 20.536 patiënten met als doel meer duidelijkheid te verkrijgen over de langetermijneffecten van cholesterolverlaging op vasculaire en niet-vasculaire mortaliteit bij niet eerder onderzochte groepen patiënten met een hoog risico, zoals diabeten, patiënten met perifeer vaatlijden of CVA's, vrouwen en ouderen. Na gemiddeld 5,5 jaar bleek het absolute risico op major vascular events significant met 24% te zijn gereduceerd bij alle hoogrisicopatiënten die gedurende deze periode zijn behandeld met simvastatine 40 mg per dag, vergeleken met placobo. Dit resultaat werd gevonden bij alle onderzochte patiëntcategorieën, ongeacht leeftijd, geslacht of cholesteroluitgangswaarde. Deze studie versterkt de argumenten om het cholesterol te verlagen bij alle patiënten met risicofactoren voor het krijgen van cardiovasculaire aandoeningen. Hierbij is van secundair belang hoe hoog de uitgangswaarde van het cholesterol is.[2]
Nog steeds is er discussie over de vraag of de gunstige effecten op harde eindpunten een groepseffect is van alle statines, of dat de keuze gemaakt moet worden op basis van de beschikbare literatuur per middel. Gezien de grote financiële belangen zullen de verschillende producenten van deze middelen hun mening en argumentatie hierover krachtig laten horen. Overigens gaat het Farmacotherapeutisch Kompas er al vanuit dat het effect op de morbiditeit en sterfte dat bereikt wordt met simvastatine en pravastatine, ook voor de andere statines zal gelden.[3] Ook in de CBO Consensus Cholesterol wordt geen voorkeur gegeven voor een van de middelen uit de statinegroep.[4]
Binnenkort verschijnt het vijfde middel uit deze groep op de Nederlandse markt, namelijk rosuvastatine. Het middel wordt door de fabrikant gepositioneerd als het meest krachtige èn het meest veilige middel dat op dit moment uit deze groep beschikbaar is. In dit artikel wordt de vraag beantwoord of rosuvastatine deze grote beloftes inderdaad waar kan maken.
Dynamiek
Rosuvastatine is een krachtige remmer van het enzym HMG-CoA-reductase. Hierdoor wordt de cholesterolsynthese door de lever geremd en stijgt de receptorgebonden klaring van LDL, resulterend in een daling van het plasmacholesterol. Bij verdergaande enzymremming wordt ook de productie van VLDL geremd, met als resultaat een verlaging van de plasma-triglyceriden.
Kinetiek
De eliminatiehalfwaardetijd van rosuvastatine is
ongeveer 20 uur. Maximale plasmaspiegels worden na 3 tot 5 uur bereikt.
Door een uitgebreid first-pass effect in de lever is de biologische
beschikbaarheid slechts 20%. De absorptiesnelheid wordt met ongeveer 20%
verminderd door gelijktijdige inname van voedsel. Voedsel heeft echter geen
effect op de totale opname. Rosuvastatine wordt evenals andere statines
via een actief transportmechanisme opgenomen in de levercel, waar het zich
bindt aan het enzym HMG-CoA-reductase. Het organic anion transport
polypeptide-C (OATP-C) is verantwoordelijk voor dit actieve transport.
De affiniteit van rosuvastatine voor OATP-C is vergelijkbaar met
atorvastatine en significant groter dan simvastatine en pravastatine. Het
middel wordt voor 88% gebonden aan plasma-eiwitten. Van de dosis wordt
90% onveranderd uitgescheiden met de faeces. De overige 10% wordt
gemetaboliseerd, voornamelijk via de cytochroom P450 iso-enzymen 2C9 en
2C19 en in tegenstelling tot de meeste andere statines vrijwel niet door
CYP-3A4.[5 6 7]
Klinisch onderzoek
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde dose range studie werden 142 patiënten met een LDL-concentratie (LDL-C) tussen 4,14 en 5,69 mmol/l na een 6 weken durende dieetperiode ingesteld op placebo of rosuvastatine 1, 2,5, 5, 10, 20 of 40 mg of open-label atorvastatine 10 of 80 mg eenmaal daags gedurende 6 weken. In een tweede studie met vergelijkbare opzet werden 64 patiënten gerandomiseerd en kregen placebo of rosuvastatine 40 of 80 mg eenmaal daags. De resultaten van beide studies werden gecombineerd.
Na 6 weken gaven alle doseringen rosuvastatine een significante en dosisafhankelijke reductie van het LDL-cholesterol, variërend van een reductie van 34% bij de 1 mg-dosering tot 65% bij de 80 mg-dosering. Alle doseringen rosuvastatine gaven eveneens een significante daling van het totaal- cholesterol. Het HDL-cholesterol steeg in alle rosuvastatinegroepen, maar niet overal significant. Ook de daling van de triglyceridenspiegel was niet in alle groepen significant. Om onduidelijke redenen werden geen statistische vergelijkingen met de atorvastatinegroepen uitgevoerd.[8]
In een 12 weken durend, dubbelblind en gerandomiseerd onderzoek onder 502 patiënten met LDL-cholesterol tussen 4,14 en 6,5 mmol/l werden twee doseringen rosuvastatine, 5 en 10 mg eenmaal daags, vergeleken met simvastatine 20 mg en pravastatine 20 mg eenmaal daags. Primair eindpunt van deze studie was de procentuele verandering van het LDL-C in week 12 ten opzichte van baseline. Secundair eindpunt was het bereiken van de LDL-C-streefwaarden volgens het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel II (NCEP ATP II) en volgens de European Atherosclerosis Society (EAS).
Na 12 weken behandelen was de LDL-C-reductie 42% in de rosuvastatine 5 mg-groep en 49% in de rosuvastatine 10 mg-groep. In de pravastatinegroep werd een daling gemeten van 28% en in de simvastatinegroep van 37%. In beide groepen was het verschil significant ten opzichte van beide rosuvastatinegroepen. In alle behandelingsgroepen was sprake van een verhoging van het HDL-C tussen 4 en 7% ten opzichte van baseline. Dit verschil tussen de groepen was echter niet significant. Het secundaire eindpunt - het bereiken van de streefwaarden voor LDL-C - werd vaker bereikt in de rosuvastatinegroepen dan in de pravastatine- en simvastatinegroepen. Na 12 weken had 87% van de patiënten die behandeld was met rosuvastatine 10 mg, de streefwaarden volgens NCEP ATP II bereikt versus 71% in de rosuvastatine 5 mg-groep, 53% in de pravastatinegroep en 64% in de simvastatinegroep. De streefwaarden volgens de EAS werden bereikt door 63% van de rosuvastatine 5 mg-, 83% van de rosuvastatine 10 mg-, 20% van de pravastatine- en 50% van de simvastatinegroep.[9]
In een 12 weken durende, dubbelblinde, gerandomiseerde studie, werden twee doseringen rosuvastatine, 5 en 10 mg eenmaal daags, vergeleken met atorvastatine 10 mg eenmaal daags en placebo. Primair werd gekeken naar het percentage verandering in LDL-C-spiegel ten opzichte van baseline. Daarnaast werd gemeten welk deel van de patiënten in elke behandelingsgroep de streefwaarden volgens NCEP ATP II, ATP III en volgens de EAS bereikte.
519 patiënten met LDL-C tussen 4,14 en 6,47 mmol/l en een triglyceridenspiegel kleiner of gelijk aan 4,52 mmol/l werden gerandomiseerd. Na 12 weken behandelen werden er geen significante veranderingen in de lipidenparameters gemeten in de placebogroep. In de groep die behandeld werd met atorvastatine 10 mg daalde het LDL-C met 35%, in de rosuvastatine 5 en 10 mg-groepen daalde het LDL-C met respectievelijk 40% en 43%. De dalingen in beide rosuvastatinegroepen waren significant groter dan in de atorvastatinegroep.
Het percentage behandelde patiënten dat de streefwaarden voor het LDL-C behaalde, was telkens groter in de rosuvastatinegroepen dan in de atorvastatinegroep. Deze getallen zijn niet statistisch geanalyseerd, waardoor geen uitspraak gedaan kan worden over de significantie. Opmerkelijk was dat de HDL-C-spiegels zowel in de rosuvastatine 5 mg-groep (+13%) als in de rosuvastatine 10 mg-groep (+12%) significant meer stegen dan in de atorvastatinegroep (+8%).[12] In de hierboven beschreven vergelijkende studie met simvastatine en pravastatine werd geen significant verschil op het effect op de HDL-C-spiegel aangetoond.[9] Er zijn aanwijzingen dat hogere doseringen atorvastatine een verminderde stijging van de HDL-C-spiegels geven dan andere statines en dat de hoogste doseringen zelfs leiden tot een verlaging van de HDL-C-spiegels.[10 11]
De voornaamste bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid, spierpijn en huiduitslag. Bijwerkingen die bij de statines het meest gevreesd worden, zoals stijging van leverenzymen en myopathie, komen voor bij respectievelijk 0,5 en 0,2% van de patiënten. Deze percentages zijn vergelijkbaar met de andere statines, met uitzondering van cerivastatine, dat inmiddels van de markt is gehaald.[5 13]
Combinatie met orale anticoagulantia kan leiden tot een verlengde stollingstijd. In combinatie met ciclosporine nam de AUC van rosuvastatine met een factor 7 toe. Het is niet bekend welk mechanisme hieraan ten grondslag ligt.
Combinatie met antacida resulteert in een 50% lagere plasmaconcentratie van rosuvastatine. Aangeraden wordt om het antacidum tenminste twee uur na rosuvastatine in te nemen. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante interacties met cytochroom P450-enzymen.[5] Gezien het geringe metabolisme via dit enzymsysteem zijn deze interacties theoretisch ook niet te verwachten. Op dit gebied is echter nog te weinig onderzoek gedaan om vast te kunnen stellen dat rosuvastatine weinig wisselwerking met andere geneesmiddelen heeft. Combinatie met gemfibrozil geeft een verhoging van de plasmaspiegels van rosuvastatine. De maximale dagdosering is in dit geval 10 mg.[14]
Rosuvastatine dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor het middel zelf of voor een van de tabletbestanddelen. Daarnaast niet bij een actieve leveraandoening of een onverklaarde en aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen bij patiënten met myopathie en bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierfunctiestoornis, overmatig alcoholgebruik, leverziekte in de anamnese en bij sterk verhoogde creatininekinasewaarden.[5 14]
Er is geen indicatie voor gebruik van cholesterolsynthetaseremmers tijdens zwangerschap. Uit dierproeven zijn aanwijzingen verkregen dat remming van HMG-CoA-reductase teratogene effecten kan hebben, aangezien cholesterol essentieel is voor de foetusontwikkeling. Gebruik tijdens de zwangerschap wordt derhalve ontraden.
Het is niet bekend of rosuvastatine overgaat in de moedermelk. Gebruik tijdens het geven van borstvoeding moet worden ontraden.[5 15]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Rosuvastatine wordt door AstraZeneca op de markt gebracht onder de merknaam Crestor®. Het middel is op 7 november door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen in Nederland als eerste land ter wereld geregistreerd als tablet in de sterktes 10, 20 en 40 mg. Op het moment van verschijnen van dit artikel is het nog niet geregistreerd door de EMEA en door de FDA. Rosuvastatine is in Nederland nog niet in de handel. AstraZeneca verwacht het middel begin 2003 te kunnen introduceren.
De aanvangsdosering is 10 mg per dag, na vier weken zo nodig te verhogen tot de individuele streefwaarden zijn bereikt. De onderhoudsdosering varieert van 10 tot 40 mg per dag.[14]
| Generieke naam | Merknaam | ddd |
Prijs per 30 dagen
|
| Atorvastatine | Lipitor® | 10 mg |
 26,11
|
| Fluvastatine | Lescol®, Canef® | 40 mg |
19,30
|
| Pravastatine | Selektine® | 20 mg |
24,64
|
| Simvastatine | Zocor® | 15 mg |
26,41
|
| Rosuvastatine | Crestor® |
nog niet bekend
|
Prijzen Z-index november 2002, excl BTW
Voorlichting aan de patiënt
Rosuvastatine wordt bij voorkeur dagelijks op een vast tijdstip ingenomen. Het maakt niet uit of dit 's morgens of 's avonds is en of het gelijktijdig met voedsel wordt ingenomen. Naast het gebruik van geneesmiddelen moet de patiënt zich bewust zijn van het belang van leefregels voor de preventie van hart- en vaatziekten, zoals een gematigde inname van (verzadigd) vet, stoppen met roken, gewichtsnormalisatie en voldoende lichaamsbeweging.
Het is belangrijk dat de patiënt zich bewust is van het belang van therapietrouw. De behandeling moet langdurig worden voortgezet, waarbij de arts het cholesterolgehalte regelmatig zal controleren.
Rosuvastatine is een nieuwe cholesterolverlager van het type statine. Bij de gebruikelijke dagdosering geeft het een significant grotere daling van het LDL-cholesterol dan de bestaande middelen uit deze groep. Hierdoor bereikt een groter percentage van de behandelde patiënten hun streefwaarden voor het LDL-C. De effecten op het HDL-cholesterol zijn vergelijkbaar met pravastatine en simvastastine en significant groter dan met atorvastatine.
Het middel heeft een bijwerkingenprofiel dat vergelijkbaar is met de andere statines. De incidentie van bijwerkingen in de uitgevoerde studies is eveneens vergelijkbaar, waarbij moet worden aangetekend dat de studies te klein van opzet zijn om minder frequent voorkomende bijwerkingen aan het licht te brengen. Vanwege een afwijkend metabolisme is de kans op relevante interacties theoretisch kleiner dan bij de andere statines.
In tegenstelling tot enkele andere middelen uit deze groep zijn er met
rosuvastatine nog geen studies uitgevoerd op klinische eindpunten als
morbiditeit en sterfte. Bovendien waren de uitgevoerde studies van korte
duur. Ervan uitgaande dat het effect van deze middelen berust op een
groepseffect, kan rosuvastatine een belangrijke therapeutische aanwinst
voor de reductie van hart- en vaatziekten door cholesterolverlaging zijn.
De geclaimde eigenschappen als meest krachtige en meest veilige middel uit
deze groep, zullen door de fabrikant echter eerst met grotere studies
van langere duur moeten worden bewezen.
Literatuur
1 Castelli WP et al. Incidence of Coronary Heart Disease and Lipoprotein Cholesterol Levels, The Framingham Study. JAMA 1986,256:2835-2838.
2 Heart Protection Study Collaborative Group, MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial, Lancet 2002;360:7-22.
3 Farmacotherapeutisch Kompas 2002, Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen, Amstelveen.
4 Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO), tweede herziening, april 1998.
5 Informatorium Medicamentorum 2002. Winap, 's Gravenhage.
6 White CM. A review of the pharmacologic and pharmacokinetic aspects of rosuvastatine. J Clin Pharmacol 2002;42(9):963-970.
7 McTaggart F et al. Preclinical and Clinical Pharmacology of Rosuvastatin, a New 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitor. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B-32B.
8 Olsson AG et al. Effect of Rosuvastatin on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients With Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001;88:504-508.
9 Paoletti R et al. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomised, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001;8:383-390.
10 Jones et al for the CURVES investigators. Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin and Fluvastatin in Patients with Hypercholesterolemia (The CURVES Study). Am J Cardiol 1999;83:1476-1477.
11 Lea AP et al. Atorvastatin. Drugs 1997;53:828-847.
12 Davidson M et al. Comparison of Effects on Low-Density Lipoprotein Cholesterol and High-Density Lipoprotein Cholesterol With Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Type IIa or IIb Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;89:268-275.
13 Davidson MH. Rosuvastatin: a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidaemia. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:125-141.
14 Crestor® Summary of Product Characteristics. AstraZeneca, 6 november 2002.
15 Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding, november 2000. Teratologie Informatie Centrum Bilthoven en Stichting Health Base Houten.