zeven dagen of toch minder dan een week?

R.G.G. Grote Beverborg en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Oseltamivir (Tamiflu^®) is als tweede neuraminidaseremmer geregistreerd voor de behandeling van influenza. Het is bedoeld voor volwassenen en kinderen vanaf één jaar die de typische symptomen van influenza vertonen wanneer het virus circuleert.

Oseltamivir wordt oraal toegediend. Het middel kan ook gebruikt worden als postexpositieprofylaxe voor de preventie van influenza na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval van influenza bij volwassenen en adolescenten vanaf dertien jaar. Oseltamivir is echter geen vervanging voor influenzavaccinatie.

Oseltamivir is voor overigens gezonde volwassenen die griep krijgen, een effectief middel gebleken om de ziekteduur iets te verkorten en de klachten iets te verminderen, maar het is de vraag of patiënten of werkgevers bereid zijn hier zelf voor te betalen.

Abstract

Oseltamivir (Tamiflu^®) is the second neuraminidase inhibitor to be licensed for the treatment of influenza. It is intended for oral use in adults and children older than one year who show typical symptoms when the virus is circulating. The drug can also be used as post-exposure

prophylaxis for adults and children older than thirteen years exposed to clinically proven influenza. Oseltamivir is not a replacement for anti-influenza vaccination. In otherwise healthy adults, oseltamivir is effective in slightly shortening the duration of illness and in slightly reducing symptoms, though it is the question whether employers or employees are willing to pay for the drug.

Pharm Sel 2003;19:14-17.

Inleiding

Jaarlijks treft influenza wereldwijd miljoenen mensen. Griep is uiteraard lastig voor de persoon die het treft, daarnaast is het ook een belasting voor de gezondheidszorg en voor de economie vanwege het ziekteverzuim tijdens een epidemie. Een griep duurt gemiddeld vijf tot zes dagen, waarvan drie tot vier dagen in bed gebleven wordt. Tijdens de aandoening wordt er gemiddeld drie dagen van school of van het werk verzuimd.[1] Voor mensen met een verhoogd risico, zoals ouderen en astmapatiënten, is er de griepprik. Dit vaccin maakt patiënten minder vatbaar voor het influenzavirus tijdens een epidemie. Voor iedereen die geen gebruik kan maken van de griepprik, waren tot voor kort alleen de M2-remmers amantidine en rimantadine - niet in Nederland op de markt - beschikbaar. De toepasbaarheid van deze twee middelen is beperkt door bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel en door de snelle ontwikkeling van resistente virussen, die door menselijk contact overdraagbaar zijn. Ook zijn deze middelen niet effectief tegen influenza B.[1 ;2]

Zanamivir, de eerste neuroaminidaseremmer, is effectief gebleken in het reduceren van de duur en de ernst van influenza. Zanamivir wordt via mond of neus geïnhaleerd of parenteraal toegediend.[3 ;4] Zanamivir parenteraal is niet op de Nederlandse markt verkrijgbaar.

Oseltamivir (Tamiflu^®) is als tweede neuraminidaseremmer geregistreerd voor de behandeling van influenza. Het is bedoeld voor volwassenen en kinderen vanaf één jaar die de typische symptomen van influenza vertonen wanneer het virus circuleert. Oseltamivir wordt oraal toegediend.

Het middel kan ook gebruikt worden als postexpositieprofylaxe voor de preventie van influenza na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval van influenza bij volwassenen en adolescenten vanaf dertien jaar. Oseltamivir is echter geen vervanging voor influenzavaccinatie.[5]

Farmacologie

Dynamiek

Oseltamivir is een prodrug van de actieve metaboliet, oseltamivircarboxylaat. De actieve metaboliet is een selectieve remmer van de neuraminidase enzymen van het influenzavirus. Neuraminidase enzymen zijn glucoproteïnen die voorkomen op het virionoppervlak. Virale neuraminidase enzymactiviteit is essentieel voor het vrijkomen van nieuw gevormde virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cellen en voor de verdere verspreiding van infectieus virus in het lichaam.[5]

Oseltamivircarboxylaat remt influenza A en B neuraminidase enzymen in vitro. Oraal gegeven oseltamivir remt influenza A en B virusreplicatie en pathogeniciteit in vivo in diermodellen met een influenza-infectie bij een antivirale blootstelling vergelijkbaar met 75 mg tweemaal daags bij mensen.[5]

Klinisch onderzoek

Er is een aantal studies gedaan naar de effectiviteit en de veiligheid van oseltamivir bij de behandeling van acute influenza. Hieronder zullen twee studies worden besproken met gezonde volwassenen tussen de 18 en 65 jaar en een studie bij kinderen, tevens wordt een aantal studies naar het profylactisch effect van oseltamivir besproken. Er zijn geen studies gevonden waarin zanamivir met oseltamivir vergeleken wordt.

De eerste studie is dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd. Hij is uitgevoerd tijdens het griepepidemie-seizoen van januari tot maart 1998 in zestig centra in de Verenigde Staten met 629 deelnemers. Geïncludeerd werden gezonde volwassenen tussen de 18 en 65 jaar die zich binnen 36 uur nadat ze griepsymptomen kregen, hadden gemeld. Overige inclusiecriteria waren: een temperatuur van boven de 38° C, minstens één respiratoir symptoom zoals hoest, zere keel of neusverkoudheid en één of meer constitutionele symptomen, zoals hoofdpijn, al gehele malaise, zweten of rillen. Geëxcludeerd werden zwangere vrouwen, mensen die in de twaalf maanden daarvoor de griepprik gekregen hadden en mensen die steroïden of andere immunosupressieve middelen gebruikten. Er waren drie groepen: 209 deelnemers kregen 75 mg oseltamivir oraal tweemaal daags, 211 kregen 150 mg oseltamivir oraal tweemaal daags en 209 kregen placebo tweemaal daags; alledrie de groepen gedurende vijf dagen. De deelnemers hielden gedurende 21 dagen dagelijks bij welke griepsymptomen ze hadden en ze maten twee keer per dag hun temperatuur en hielden hun dagelijkse activiteiten bij. Daarnaast werden op dag 0, 1, 3, 5 en 7 monsters uit neus en keel genomen en in het laboratorium onderzocht op virussen. Het primaire eindpunt met betrekking tot de effectiviteit was de duur van de ziekte, gedefinieerd als de tijd vanaf de start van de medicatie tot het verdwijnen van de symptomen. Secundaire eindpunten waren onder andere de duur en de ernst van de individuele symptomen, incidentie van secundaire complicaties en de hoeveelheid virusdeeltjes die afgegeven worden. Eén persoon uit de 75 mg-groep en één persoon uit de 150 mg-groep viel uit voordat het geneesmiddel was verstrekt.

Van de 627 mensen die medicatie hadden ontvangen, waren er 129 uit de placebogroep met influenza geïnfecteerd, 124 uit de 75 mg-groep en 121 uit de 150 mg-groep. Hiervan was in 92% van de gevallen sprake van influenza A en bij 2,4% van influenza B.

Beide sterktes van oseltamivir geven een reductie van de ziekteduur met 30% (p=0,006) en ernst van ziekte met ongeveer 40% (p< 0,001). De duur van de ziekte is 103,3 uur (4,3 dagen) (CI₉₅: 92,6 -118,7) in de placebogroep en 71,5 uur (3,0 dagen) (CI₉₅: 60,0 - 93,2) met 75 mg en 69,9 uur (2,9 dagen) (CI₉₅: 60,0 - 87,9) met 150 mg oseltamivir. Gemiddeld hervatten de mensen in de behandelgroep twee dagen eerder dan de mensen uit de placebogroep hun dagelijkse activiteiten.[1]

De tweede studie is dubbelblind, gerandomiseerd en placebo gecontroleerd. Hij is uitgevoerd tijdens het griepepidemie-seizoen van januari tot maart 1998 in 51 centra in Europa, elf in Canada en één in China met 726 deelnemers. De in- en exclusiecriteria, de opzet van de studie en het primaire eindpunt waren gelijk aan die in de bovenstaande studie. Van de 726 mensen die meededen, waren er 161 uit de placebogroep met influenza geïnfecteerd, 158 uit de

75 mg-groep en 156 uit de 150 mg-groep (92% influenza A en 3% influenza B). 38 mensen verlieten voortijdig de studie. Vijftien personen, waarvan zes uit de placebogroep, drie uit de 75 mg-groep en zes uit de 150 mg-groep, verlieten de studie voortijdig vanwege bijwerkingen en 23 verlieten de studie om andere redenen. Oseltamivir 75 mg gaf een reductie van de ziekteduur van 29 uur (gemiddelde ziektetijd 87,4 uur [CI ₉₅ : 73,3 -104,7]) en oseltamivir 150 mg van 35 uur (gemiddelde ziektetijd 81,8 uur [CI ₉₅ : 68,2 -100,0]) ten opzichte van placebo (gemiddelde ziektetijd 116,5 [CI ₉₅ : 101,5 -137,8]). De ernst van de ziekte was in de behandelgroepen minder dan in de placebogroep. Afname van de symptomen is waarneembaar na 117,5 uur in de placebogroep, na 74,5 uur met 75 mg en (p= 0,02) met 150 mg na 70,7 uur (p= 0,01). Gemiddeld hervatten de mensen in de twee behandelgroepen twee dagen eerder dan de mensen uit de placebogroep hun dagelijkse activiteiten.[2] Bij beide studies werd er geen verschil waargenomen tussen de beide oseltamivirdoseringen. Het aantal met influenza B geïnfecteerde patiënten was in beide studies te klein om een uitspraak te kunnen doen over het effect van oseltamivir bij influenza B.

De studie met kinderen is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. Geïncludeerd zijn kinderen van één tot twaalf jaar met meer dan 38° C koorts en hoesten of neusverkoudheid. Deze kinderen kregen gedurende vijf dagen twee keer per dag oseltamivir 2 mg/kg of placebo. Het primaire eindpunt was de tijd die nodig was om te genezen van de griep en de normale activiteiten te kunnen hervatten. Van de 695 kinderen die in de studie zijn meegenomen, hadden er 452 influenza (placebo n = 235, oseltamivir n = 217). Van deze kinderen werd de gemiddelde duur van de ziekte (101 uur [CI ₉₅ : 89 -118]) met 36 uur (26%) gereduceerd in de oseltamivirgroep ten opzichte van de placebogroep (137 uur [CI ₉₅ : 125 -150]). Oseltamivir reduceerde de hoest, neusverkoudheid en de koortstijd. De incidentie van gelijktijdig antibioticagebruik was significant lager in de oseltamivirgroep (68 van 217, 31%) dan in de placebogroep (97 van 235, 41%: p = 0,03).[7] Bij ouderen ( 65 jaar) en bij patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening had toediening van 75 mg oseltamivir tweemaal daags geen significant effect op de duur van de influenza. Wel nam de duur van de koorts met een dag af en nam het aantal respiratoire complicaties die met antibiotica behandeld diende te worden significant af.[5]

De twee studies waarin oseltamivir profylactisch werd gebruikt zijn gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. Ze zijn in de winter van 1997-1998 uitgevoerd. 1559 gezonde, niet geïmmuniseerde volwassenen tussen de 18 en 65 jaar, kregen 75 mg oseltamivir oraal één of twee keer per dag of placebo, gedurende zes weken in een periode dat er een griepuitbraak was. Het primaire eindpunt was een door het laboratorium bevestigde influenza, met een temperatuur van tenminste 37,2° C, minstens één respiratoir symptoom en één of meer constitutionele symptomen. De resultaten van deze twee studies zijn gecombineerd: het risico op influenza tussen één of twee keer daags toegediend oseltamivir (1,2% en 1,3%) was lager dan met placebo (4,8%) (p<0,001). Het beschermende effect met oseltamivir was 74% (CI₉₅: 53%-88%).[9]

In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie werden 37 gezonde volwassenen tussen de 18 en 40 jaar actief besmet met het influenza A-virus. Deze studie is uitgevoerd in juni en juli in 1997. Deze mensen ontvingen eenmaal daags 100 mg oseltamivr oraal

(n =12), 100 mg oseltamivir oraal tweemaal daags (n =12) of placebo (n =13). De medicatie werd 26 uur na besmetting gestart en vijf dagen volgehouden. Eén deelnemer uit de placebogroep en drie uit de twee oseltamivir groepen verlieten voortijdig de studie. Acht (67%) van de twaalf placebo- en acht (38%) van de 21 oseltamivirdeelnemers zijn geïnfecteerd geraakt (p=0,16).[10]

In klinische studies met een natuurlijk verkregen influenza-infectie werd bij 0,34% (4/1177) van de volwassenen en bij 4,5% (17/374) van de kinderen een influenza A-virus gevonden met verminderde neuraminidase-gevoeligheid voor oseltamivircarboxylaat. Influenza B-virus met verminderde gevoeligheid is nog niet aangetoond.[5 ;8]

Bijwerkingen

Oseltamivir wordt oraal goed verdragen. Misselijkheid en braken werd meer gemeld in de behandelgroepen dan bij placebogebruik.[5] Misselijkheid en braken komen vooral de eerste twee dagen voor. Innemen met voedsel kan dit mogelijk verminderen.[2]

Het bijwerkingenprofiel bij adolescenten en bij patiënten met een chronisch cardiale of respiratoire aandoening was kwalitatief vergelijkbaar met dat van gezonde volwassenen.

Gedurende postmarketingonderzoek zijn nog gemeld: rash, zeer zeldzame gevallen van hepatitis en verhoogde leverenzymen in patiënten met een griepachtige aandoening.[5]

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die middelen met hetzelfde eliminatiemechanisme met een smal therapeutisch venster gebruiken, zoals chloorpropamide, methotrexaat en fenylbutazon. Gelijktijdig gebruik van probenecid, een krachtige remmer van de anionische route van renale tubulaire secretie, resulteert in een verdubbeling van de concentratie van de actieve metaboliet van oseltamivir. Bij patiënten met een normale nierfunctie is hiervoor geen dosisaanpassing vereist.[5]

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor oseltamivirfosfaat of voor een van de hulpstoffen is gecontraïndiceerd.[5]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van oseltamivir door zwangere vrouwen. Dierproeven wijzen niet op een direct of indirect schadelijk effect met betrekking tot zwangerschap en embryonale/foetale of postnatale ontwikkeling. Het is niet bekend of oseltamivir of de actieve metaboliet wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij zogende ratten is dit aangetoond.[5] Oseltamivir kan daarom beter niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en lactatie, behalve wanneer het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het onbekende risico voor de foetus of het kind.[5]

Handelspreparaat

Oseltamivir wordt door de firma Roche op de markt gebracht onder de naam Tamiflu^®. De dagdosering voor behandeling met oseltamivir is tweemaal daags 75 mg gedurende vijf dagen, bij profylaxe 75 mg eenmaal daags gedurende tenminste zeven dagen. Voor kinderen tot dertien jaar is de dagdosering 2 mg/kg tweemaal daags (maximaal 150 mg).

stofnaam	merknaam	vergelijkbare dagdosis	prijs voor vijf dagen
oseltamivir	Tamiflu®	tablet 75 mg	22,30
oseltamivir	Tamiflu® suspensie	12 mg/ml	22,30
zanamivir	Relenza® inh pdr	20 mg	17,19

Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index januari 2003

Oseltamivir wordt niet vergoed.

Binnen 48 uur na het ontdekken van verschijnselen die wijzen op een echte griep moet worden begonnen met innemen van de capsules. Een behandeling duurt vijf dagen en dan dient er tweemaal daags een capsule te worden ingenomen. In het begin kan misselijkheid voorkomen na het innemen van de capsules, maar dat gaat vanzelf over. Meestal helpt het om er iets bij te eten. Als oseltamivir wordt gebruikt om griep te voorkomen, moet 48 uur na een (waarschijnlijk) contact met het griepvirus worden gestart met slikken van de capsules. Een week lang moet er dan één capsule per dag worden ingenomen.

Oseltamivir is geen vervanging voor de griepprik. De bescherming tegen influenza duurt slechts zolang als de capsules worden ingenomen. Het heeft alleen zin oseltamivir te gebruiken als duidelijk is dat er een epidemie van echte griep (influenza) heerst onder de bevolking.[5]

Conclusie

De orale neuroaminidaseremmer oseltamivir is een veilig middel dat bij patiënten met influenza de ziekteduur verkort en complicaties voorkomt. Wanneer de behandeling binnen 36 uur na het verschijnen van de symptomen wordt ingezet, is de griep minder heftig. De duur van de griep wordt met ongeveer 25 -30% gereduceerd, waardoor het werk gemiddeld twee dagen eerder hervat kan worden. De bijwerkingen zijn mild en veelal tijdelijk.

Bij risicopatiënten en ouderen vallen de resultaten tot nu toe tegen, verder onderzoek hiernaar is gewenst. Tevens is niet bekend of oseltamivir in staat is de mortaliteit ten gevolge van (complicaties van) influenza te verminderen.

Over de effectiviteit bij influenza B kan gezien het kleine aantal onderzochte patiënten nog geen uitspraak gedaan worden. Kortom ook hier is aanvullend onderzoek gewenst.

Oseltamivir lijkt effectief te zijn gebleken voor postexpositieprofylaxe. Voor profylaxe verdient vaccinatie nog steeds de voorkeur, omdat de bescherming tegen influenza slechts zolang duurt als de capsules worden ingenomen.

Er zijn geen aanwijzingen gevonden dat oseltamivir effectiever zou zijn dan zanamivir, maar omdat oseltamivir oraal toegediend wordt is dat een voordeel, onder andere bij patiënten met luchtwegproblemen.

Oseltamivir is voor overigens gezonde volwassenen die griep krijgen, een effectief middel gebleken om de ziekteduur iets te verkorten en de klachten iets te verminderen, maar het is de vraag of patiënten of werkgevers bereid zijn hier zelf voor te betalen. We moeten nog maar afwachten of een milder beloop en twee dagen tijdwinst voldoende zijn om oseltamivir een plaats te geven in de standaardbehandeling van een ziektebeeld dat nog steeds in de meeste gevallen meer lastig is dan ernstig. Wij hebben onze twijfels.

Literatuur

1 ;Treanor JJ et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute Influenza.
JAMA 2000;283:1016-1024.

2 ;Nicholson KG et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomized trial.
Lancet 2000:355:1845-50.

3 ;Mist Study Group. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections.
Lancet 1998;352:1877-1881.

4 ;Hayden FG et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections.
N Engl J Med 1997;337:874-880.

5 ;Anoniem
Deel 1B van het registratiedossier van Tamiflu^®.

6 ;Oo C et al. Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children.
Paediatr Drugs 2001;3(3):229-236.

7 ;Whitley RJ et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children.
Paediatr Infect Dis J 2001;20:127-133.

8 ;Scientific discussion EMEA.
http://www.eudra.org

9 ;Hayden FG et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza.
N Engl J Med 1999;341:1336-1343.

10 ;Hayden FG et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza.
JAMA 1999; 282:1240-1246.