alternatief voor interferon bij MS

B.G.H. van Solkema en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Glatirameer (Copaxone^®) is een synthetisch polypeptide dat per subcutane injectie kan worden toegepast bij multipele sclerose. Het is geïndiceerd ter vermindering van het aantal klinische recidieven bij ambulante patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RR-MS), gekenmerkt door tenminste twee aanvallen met neurologische verschijnselen in de twee voorgaande jaren. Glatirameer is niet geïndiceerd bij patiënten met primair of secundair progressieve multipele sclerose. Qua werkzaamheid, gemeten als vermindering van het aantal exacerbaties, lijkt glatirameer vergelijkbaar met de bèta-interferonen. Al deze middelen verminderen het aantal exacerbaties met ongeveer dertig procent. Dit effect lijkt bij glatirameer het meest uitgesproken in het beginstadium van RR-MS. Er is geen effect op de progressie van invaliditeit aangetoond. Bijwerkingen - vooral reacties op de injectieplaats en postinjectie-reacties - komen veel voor, maar leiden niet vaak tot staken van de therapie. Vooralsnog wordt de voorkeur gegeven aan interferon-ß bij de behandeling van RR-MS, maar wanneer bijwerkingen het gebruik van interferon-ß beperken, kan glatirameer een goed alternatief zijn.

Abstract

Glatirameer (Copaxone^®) is a synthetic polypeptide for subcutaneous use in patients with multiple sclerosis. It is used to reduce the number of clinical exacerbations in ambulant patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS), which is characterized by at least two attacks with neurological signs in the previous two years. Glatirameer is not indicated in patients with primary or secondary progressive multiple sclerosis. In terms of reducing the number of exacerbations, glatirameer is as effective as the beta-interferons. These agents reduce the number of exacerbations by about 30%. This effect of glatirameer appears to be most pronounced in the early stage of RR-MS; no effects on the progression of disability have been demonstrated. Side effects, especially reactions at the site of injection and post-injection reactions, occur often but do not frequently constitute a reason to stop treatment. At the moment, beta-interferon is the treatment of choice for RR-MS, but if side effects are a problem, glatirameer is a good alternative.

Pharm Sel 2003;19:20-24.

Inleiding

Multipele sclerose (MS) is een tot nu toe ongeneeslijke ziekte van het centraal zenuwstelsel waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline dat zich rondom zenuwvezels bevindt. Daardoor ontstaan ontstekingshaarden (actieve laesies) en littekens (oude laesies). Deze laesies zijn met MRI (magnetic resonance imaging) zichtbaar te maken. Klinisch leidt de verslechtering van de zenuwgeleiding en later optredende zenuwbeschadiging, tot uitvalsverschijnselen en vermoeidheid. De uitvalsverschijnselen die het directe gevolg zijn van de demyelinisatie van de zenuwbanen worden de primaire symptomen genoemd. De belangrijkste zijn: oogklachten, spierzwakte, spasticiteit, blaasfunctiestoornissen, obstipatie of diarree, seksuele stoornissen, gevoelsstoornissen (dove plekken of tintelingen), coördinatie- en evenwichtsstoornissen. Cognitieve stoornissen, dat wil zeggen geheugen- en aandachtsstoornissen, komen voor bij ongeveer 55-65% van de patiënten en kunnen een primair symptoom zijn, maar kunnen ook ontstaan doordat de ziekte veel aandacht vraagt. Secundaire symptomen zijn het gevolg van primaire symptomen. Dit kunnen zijn: urineweginfecties, decubitus of pijn. Onder de tertiaire symptomen worden psychische en sociale problemen geschaard.

Er worden op grond van het beloop van de ziekte vier vormen van MS onderscheiden: * Relapsing-remitting MS (RR-MS) kenmerkt zich door periodes van verslechtering, waarbij de symptomen in de loop van enkele dagen ontstaan, stabiliseren en vervolgens in een aantal weken spontaan, of met behulp van corticosteroïden, geheel of gedeeltelijk verdwijnen. In de periodes tussen de exacerbaties treedt geen achteruitgang op, maar doordat steeds littekens achterblijven, kan de ziekte zich stapsgewijs na de exacerbaties verergeren. De RR-vorm presenteert zich bij tachtig procent van de MS-patiënten. Ongeveer veertig procent hiervan gaat binnen zes tot tien jaar over in de secundair progressieve vorm.

* De primair progressieve vorm (PP-MS) komt bij ongeveer 10-15% voor. Vanaf het begin nemen de klachten geleidelijk toe. Soms zijn er periodes van stilstand, maar verbetering van eenmaal opgetreden verschijnselen is er niet of nauwelijks.

* De secundair progressieve vorm (SP-MS) kan het vervolg zijn op RR-MS, wanneer de achteruitgang zich progressief inzet.

* De progressieve-relapsing vorm (PR-MS) vertoont net als de RR-vorm duidelijke exacerbaties, maar vanaf het begin is er tussen de terugvallen een constante achteruitgang. Deze vorm komt bij vijf procent van de MS-patiënten voor. De farmacotherapeutische behandeling van MS is erop gericht acute exacerbaties te behandelen, exacerbaties te voorkomen, de ziekteprogressie te vertragen en de kwaliteit van leven te verbeteren. Gewoonlijk worden corticosteroïden ingezet voor de acute behandeling van exacerbaties. Een groot scala aan middelen kan worden ingezet om andere primaire symptomen te behandelen. Hiervan is in de WINAp FPZ standaard Multipele Sclerose een goed overzicht te vinden.[1]

Uitgaande van een auto-immuunziekte worden immunosuppressiva en immunomodulerende middelen ingezet om het verloop van de ziekte te beïnvloeden. Bij RR-MS zijn ß-interferonen, intraveneus immunoglobuline en azathioprine effectief gebleken. Van deze middelen zijn alleen interferon ß-1a en -1b geregistreerd voor RR-MS. Ze verminderen de ernst en frequentie van de exacerbaties bij RR-MS, maar hebben geen overtuigend effect op de progressie van de invaliditeit. Wel lijkt interferon ß-1a het natuurlijk beloop van RR-MS positief te beïnvloeden. Interferon ß-1b is als enige geregistreerd voor secundaire progressieve MS. Toepassing van mitoxantrone - een antracyclinederivaat -, methotrexaat, cyclofosfamide en cladribine bij SP-MS is experimenteel. Voor PP-MS is nog geen werkzame therapie voorhanden.[2 ;3]

De interferonen verschillen onderling in toedieningsweg, dosering en frequentie van toediening en bewaaromstandigheden. Interferon ß-1b (Betaferon^®) kent een toedienschema van één subcutane injectie om de dag. Interferon ß-1a kan eenmaal per week intramusculair worden toegediend in een dosering van zes miljoen IE (Avonex^®), of in een regime van drie subcutane injecties van twaalf miljoen IE (hoog) of zes miljoen IE (laag) per week (Rebif^®). Griepachtige reacties, het ontstaan van neutraliserende antilichamen, die de werkzaamheid beïnvloeden, afwijkingen in het bloedbeeld of de leverfuncties en ernstige depressie in de anamnese kunnen het gebruik van interferon beperken. Er is geen algemene voorkeur voor één van de interferonen. Op basis van de onderlinge verschillen kan op individuele basis een keuze worden gemaakt.[2 ;3 ;4]

Medio 2002 is glatirameer (voorheen copolymeer-1) geregistreerd voor de behandeling van ambulante patiënten met RR-MS, gekenmerkt door ten minste twee aanvallen met neurologische verschijnselen in de twee voorgaande jaren. In dit artikel zullen de eigenschappen van glatirameer en de plaats ten opzichte van de ß-interferonen bij RR-MS worden besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Glatirameer-acetaat is het acetaat van synthetische polypeptiden, bestaande uit vier natuurlijke aminozuren L-alanine, L-glutaminezuur, L-lysine en L-tyrosine in variërende hoeveelheden. Het gemiddelde molecuulgewicht van glatirameeracetaat ligt tussen de 5000 en 9000 Dalton. Glatirameer werkt immunomodulerend. Het werkingsmechanisme is niet volledig opgehelderd. Glatirameer is ontworpen om het myeline basiseiwit na te bootsen en daarmee de competitie aan te gaan met cellen van het immuunsysteem. Daarbij worden myeline-specifieke T-suppressorcellen geïnduceerd en geactiveerd en specifieke T-effectorcellen geïnhibeerd.[2 ;3 ;5]

Kinetiek

Er is geen farmacokinetisch onderzoek bij patiënten uitgevoerd. In vitro gegevens en een beperkte hoeveelheid gegevens bij gezonde vrijwilligers laat zien dat glatirameer gemakkelijk wordt geabsorbeerd na subcutane injectie en dat een groot deel van de dosis al snel in het subcutane weefsel wordt afgebroken in kleinere fragmenten.[5]

Klinisch onderzoek

Glatirameer is in twee pilot-onderzoeken en twee grotere dubbelblinde onderzoeken vergeleken met placebo. Er zijn geen goed opgezette, vergelijkende onderzoeken van glatirameer met interferon-ß gepubliceerd.

De werkzaamheid van een therapie bij MS kan worden uitgedrukt in de afname van het aantal exacerbaties, de ernst of de duur hiervan en in de vermindering van het aantal actieve laesies in de hersenen. Actieve laesies kunnen zichtbaar worden gemaakt met MRI. Voor het meten van de effectiviteit van een behandeling wordt vaak gebruik gemaakt van de Expanded Disability Status Scale (EDSS). Deze schaal loopt van nul (geen neurologische afwijkingen) tot tien (overleden door MS). Doordat de schaal niet lineair is, hebben kleine verschillen hoger op de schaal een veel groter effect op de functionaliteit en de kwaliteit van leven dan dezelfde verschillen lager op de schaal.[4] Een nadeel van de EDSS is dat het zich met name richt op de motorische functies, waardoor de score grotendeels bepaald wordt door de mobiliteit van de patiënt.[1] Omdat het beloop van MS sterk wisselend kan zijn in de tijd, is de score sterk afhankelijk van het moment waarop de controlelijst wordt ingevuld. Dit heeft effect op de betrouwbaarheid van een dergelijk meetinstrument bij MS.

Dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek

In een eerste pilot-onderzoek, onder vijftig patiënten met RR-MS, was de gemiddelde ziekteduur bij inclusie in de glatirameergroep korter dan in de placebogroep (4,9 versus 6 jaar). Het aantal patiënten dat tijdens de onderzoeksperiode vrij bleef van exacerbaties bedroeg in de glatirameergroep 56% en in de placebogroep 26%. Dit effect kwam het sterkst tot uiting in de groep met de laagste EDSS-score (0-2). In de glatirameergroep was het gemiddeld aantal exacerbaties 0,6 per persoon in twee jaar. In de placebogroep was dit 2,7. Deze verschillen waren significant. Ook werd een significant verschil gemeten op de ziekteprogressie (secundair eindpunt). In de placebogroep was vijftig procent aan het eind van het onderzoek één punt gestegen op de EDSS, terwijl dit twintig procent bedroeg in de glatirameergroep.[6]

In een ander pilot-onderzoek bij 106 patiënten met chronische progressieve MS werd geen verschil in werkzaamheid gemeten tussen glatirameer en placebo, gemeten als ziekteprogressie op de EDSS. De onderzochte populatie had een gemiddelde EDSS van 5,6 en was gemiddeld 42 jaar.[7]

In een groter opgezet Amerikaans onderzoek werden 251 patiënten met RR-MS geïncludeerd, die in de twee voorafgaande jaren minstens twee exacerbaties hadden gehad (gemiddeld 2,9). Zij waren tussen de 18 en 45 jaar (gemiddeld 34) en hadden een EDSS tussen de nul en vijf (gemiddeld 2,6). De resultaten na twee jaar werden gepubliceerd en het dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek werd nog eens met elf maanden verlengd. Vervolgens werden de overgeblevendeelnemers in een open label opzet nog eens drie jaar vervolgd, waarbij ze allen werden behandeld met glatirameer.[8 ;9 ;10] Na twee jaar was er een significante reductie van 29% in het gemiddelde aantal exacerbaties per persoon. In de glatirameergroep was het gemiddeld aantal exacerbaties 1,19 per twee jaar, in de placebogroep 1,68. Ook hier was het effect het grootst in de groep met de laagste EDSS-score (33% reductie). Het aantal uitvallers was gelijk verdeeld; 15% in de glatirameergroep, 13,5% in de placebogroep.[8] Het gunstige effect op het gemiddeld aantal exacerbaties bleef bestaan: na 35 maanden was er een reductie van 32% in de glatirameergroep ten opzichte van placebo.[9] Er werd na twee jaar geen significant verschil gemeten in het aantal personen dat vrij was van exacerbaties, na 35 maanden was dit verschil wel significant. Op beide meetmomenten kon geen verschil in ziekteprogressie worden aangetoond. Wel werd er een klein verschil gemeten in de invloed op de gemiddelde EDSS. Dit verschil lijkt klinisch niet relevant.[8 ;9]

In het drie jaar durende vervolgonderzoek (waarin alle deelnemers werden behandeld met glatirameer), had de groep die vanaf het begin glatirameer gebruikte, in het zesde jaar gemiddeld 0,23 exacerbaties per jaar. Het gemiddelde aantal exacerbaties over deze zes jaar was 0,42. Dit is een reductie van 72% ten opzichte van het aantal exacerbaties voor aanvang van het onderzoek. Bij 40,6% van de patiënten die ten minste vijf jaar glatirameer gebruikte was er aanhoudende ziekteprogressie (verslechtering van de EDSS met één punt gedurende ten minste negentig dagen), terwijl op basis van data van het natuurlijk beloop verwacht zou worden dat 77% in deze periode ziekteprogressie zou hebben vertoond. In dit vervolgonderzoek lijkt glatirameer de progressie van invaliditeit te vertragen, maar hierbij moet worden aangetekend dat van de oorspronkelijke 125 patiënten die werden gerandomiseerd op glatirameer er 24 niet meer deelnamen aan het open label vervolgonderzoek. Dit betreft grotendeels non responders, aangezien in deze groep glatirameer geen significante reductie van het aantal exacerbaties gaf.[10]

Het derde onderzoek betreft een negen maanden durend Europees/Canadees onderzoek onder 239 patiënten met RR-MS, met ten minste één goed gedocumenteerde exacerbatie in de voorafgaande twee jaar (gemiddeld 2,6) en ten minste één actieve MRI-laesie (gemiddeld 4). De leeftijd varieerde van 18-50 jaar (gemiddeld 34) en de EDSS van nul tot vijf (gemiddeld 2,4). Na zes maanden werd een statistisch significant verschil gezien op de primaire uitkomstparameters, het gemiddeld aantal actieve MRI-laesies. Aan het eind van de studie was het aantal laesies in de glatirameergroep 29% lager dan in de placebogroep (26,0% versus 36,8%). Het aantal exacerbaties was 33% lager in de glatirameergroep ten opzichte van placebo (0,51 versus 0,75).[11]

Vergelijkend onderzoek

Er is geen goed opgezet vergelijkend onderzoek van glatirameer met interferon ß gepubliceerd. In een open label, twee jaar durend onderzoek onder 58 patiënten met RR-MS, waarin glatirameer eenmaal daags 20 mg en glatirameer 20 mg om de dag onderling en met interferon ß-1b 8 miljoen IE om de dag zijn vergeleken, bleek er geen verschil in het reduceren van het aantal exacerbaties tussen deze drie behandelingen.[12] In een ander open label, achttien maanden durend onderzoek onder 156 patiënten met RR-MS werden interefron ß-1a (zes miljoen IE, één keer per week intramusculair), interferon ß-1b (acht miljoen IE, om de dag subcutaan) en glatirameer (20 mg subcutaan per dag) vergeleken met geen behandeling. Interferon ß-1b en glatirameer lieten een significante reductie van het aantal exacerbaties ten opzichte van geen behandeling zien. Het onderlinge verschil was niet significant. De reductie van het aantal exacerbaties in de interferon ß-1a-groep was niet significant.[13] Vanwege de kleine aantallen patiënten en andere methodologische kanttekeningen zijn uit deze onderzoeken geen goede conclusies te trekken.

Indirecte vergelijking van verschillende behandelingsmethoden brengt methodologische problemen met zich mee, als gevolg van verschil in studie-opzet. Toch is getracht een vergelijking te maken van de behandelingen met interferon ß-1b (Betaferon^®), interferon ß-1a (Avonex^® en Rebif^®) en glatirameer (Copaxone^®) door de uitkomsten van diverse onderzoeken naast elkaar te leggen.[14] Naar de mening van de auteurs hebben de behandelingsmethoden met de drie soorten interferon en glatirameer een vergelijkbaar effect op het ziekteproces. Alle behandelingen verminderen het aantal exacerbaties met ongeveer dertig procent. Daarnaast verminderen ze het ontstaan van nieuwe MRI-laesies en vertragen ze de toename van het volume van de laesies. Hoewel slechts beperkt onderzocht, lijkt dit effect op de laesies bij glatirameer minder uitgesproken: bij interferon ß ontstaat dit effect direct en bij glatirameer pas na vijf tot zes maanden. De auteurs concluderen dat geen van de behandelingsmethoden superieur is. De onderlinge verschillen zijn klein en in het algemeen is het therapeutisch potentieel bescheiden.[14]

Bijwerkingen

Hoewel meer dan 82% van de glatirameergebruikers reacties op de injectieplaats meldt (48% bij placebo), wordt glatirameer in het algemeen goed verdragen. Roodheid, pijn, zwelling, jeuk, oedeem en allergie treden het meeste op. Door 41% werd ten minste eenmaal één of meerdere symptomen van post-injectie reactie gemeld, ten opzichte van 20% in de placebogroep. Hierbij kunnen binnen enkele minuten na de injectie vasodilatatie (blozen), pijn op de borst, dyspnoe, hartkloppingen of tachycardie optreden. Deze symptomen zijn meestal van korte duur en verdwijnen spontaan, zonder restverschijnselen.[5] In het klinisch onderzoek viel vier procent in de glatirameergroep uit vanwege deze bijwerkingen.[9]

Verder zijn door meer dan tien procent van de gebruikers gemeld: griepverschijnselen, asthenie, rugpijn, hoofdpijn, maagdarmstoornissen, gewrichtspijn, angst, depressie, duizeligheid, hypertonie en zweten. Rillingen, syncope, lymfadenopathie, oedeem, gewichtstoename, nervositeit, tremor, herpes simplex, benigne neoplasma van de huid, oogaandoeningen en vaginale candidiasis komen bij meer dan twee procent voor. Convulsies en anafylactische reacties zijn zelden gezien.[5] Er kunnen zich glatirameerreactieve antilichamen vormen in het serum. Maximale spiegels werden gezien na drie tot vier maanden en stabiliseerden zich daarna tot een niveau dat nauwelijks hoger lag dan de uitgangsspiegel. Deze antilichamen lijken de klinische werkzaamheid van glatirameer niet te beïnvloeden.[5 ;15]

Interacties

Interacties tussen glatirameer en andere geneesmiddelen zijn niet formeel geëvalueerd. Ook zijn er geen gegevens beschikbaar over een eventuele interactie met interferon-bèta. Bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met corticosteroïden, werd een verhoogde incidentie van reacties op de injectieplaats gezien. Omdat glatirameer zich in bloed sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het theoretisch mogelijk dat het invloed heeft op de distributie van stoffen die zich eveneens aan deze eiwitten binden. In vitro onderzoek wijst erop dat fenytoïne en carbamazepine glatirameer niet verdringen en dat glatirameer deze stoffen eveneens niet verdringt.[5]

Contra-indicaties

Glatirameer mag niet worden gebruikt bij patiënten die overgevoelig zijn voor glatirameer acetaat of voor mannitol. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie moet tijdens de behandeling de nierfunctie gecontroleerd worden. Hoewel er geen bewijzen zijn voor glomerulaire afzetting van immuuncomplexen, moet wel rekening gehouden worden met deze mogelijkheid. Toepassing van glatirameer bij patiënten onder de achttien jaar wordt niet aanbevolen, omdat in deze populatie geen onderzoek is verricht. Ook is glatirameer niet specifiek onderzocht bij ouderen.[5]

Zwangerschap en lactatie

Omdat het potentiële risico voor de mens niet bekend is, moet glatirameer niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Dierproeven geven onvoldoende inzicht in de teratogeniteit. De schadelijkheid van glatirameer op sperma is niet bekend. Evenmin is er iets bekend over uitscheiding van (metabolieten van) glatirameer in sperma en mogelijke schadelijkheid daarvan op een ongeboren vrucht. Tijdens de zwangerschap moet bij gebruik van dit geneesmiddel door de man daarom gebruik van een condoom worden overwogen. Ook zijn er geen gegevens beschikbaar bij lactatie. Het relatieve risico en voordeel voor moeder en kind moet worden afgewogen.[5]

Handelspreparaten, dosering en prijs

Glatirameer wordt onder de naam Copaxone^® als poeder voor subcutane injectie in de handel gebracht door Aventis Pharma BV. Teva Pharmaceuticals Europe BV is de registratiehouder en importeur. Een verpakking bestaat uit 28 flacons met geeloranje poeder en 28 ampullen met ieder 1 ml water voor injecties. De nieuwste verpakkingen bevatten een mixjectflaconadapter met filter. Na reconstitutie ontstaat een oplossing die 20 mg glatirameer acetaat bevat. De aanbevolen dosering bij volwassenen is één subcutane injectie per dag. Het is nog onduidelijk hoelang de behandeling voortgezet moet worden.

Stofnaam	preparaat	dosering	prijs per 28 dagen
Glatirameeracetaat	Copaxone®	1dd 20 mg s.c.	856,74
Interferon ß-1a	Avonex®	6 milj. IE 1 x per week i.m.	887,43
Interferon ß-1a	Rebif®	6 milj. IE 3 x per week s.c.	1132,20
		12 milj. IE 3 x per week s.c.	1245,46
Interferon ß-1b	Betaferon®	8 mil.IE om de dag s.c.	887,42
Prijzen apotheekinkoop exclusief BTW, Z-index februari 2003

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt dient voorgelicht te zijn of te worden over het doel van de behandeling met glatirameer, het te verwachten resultaat en mogelijke bijwerkingen die kunnen optreden. Daarnaast moet de patiënt instructie krijgen over het klaarmaken van de oplossing, de wijze van toedienen en de bewaarcondities en bewaartermijnen. De ampul met glatirameerpoeder moet in de koelkast bewaard worden. Geadviseerd wordt om de ampullen met water voor injectie bij kamertemperatuur te bewaren, om lokale bijwerkingen op de injectieplaats te verminderen. Glatirameerpoeder is twee jaar houdbaar in de koelkast. Na reconstitutie is de glatirameeroplossing acht uur houdbaar bij 2-8°. Vanuit microbiologisch oogpunt is het echter beter de oplossing onmiddellijk te gebruiken. Na oplossen moet de vloeistof helder zijn.[5]

Conclusie

Glatirameer is een synthetisch polypeptide dat per subcutane injectie kan worden toegepast ter vermindering van het aantal klinische recidieven bij ambulante patiënten met RR-MS, gekenmerkt door ten minste twee aanvallen met neurologische verschijnselen in de twee voorgaande jaren. Glatirameer is niet geïndiceerd bij patiënten met primair of secundair progressieve multipele sclerose. Er zijn geen direct-vergelijkende onderzoeken van glatirameer met bèta-interferonen voorhanden. Qua werkzaamheid, gemeten als vermindering van het aantal exacerbaties, lijkt glatirameer vergelijkbaar met de bèta-interferonen. Al deze middelen verminderen het aantal exacerbaties met ongeveer 30%, wat betekent dat ongeveer één exacerbatie per twee jaar wordt voorkomen. Dit effect lijkt bij glatirameer het meest uitgesproken in het beginstadium van RR-MS (lage EDSS-score). Van glatirameer is niet aangetoond dat het een gunstig effect heeft op de ernst van de exacerbaties, terwijl dit voor interferon ß-1a en -1b wel is aangetoond. Ook is het effect van glatirameer op het ontstaan van nieuwe laesies op MRI en op het volume van bestaande actieve laesies, minder uitgesproken en minder goed onderzocht. Van geen van de middelen is een overtuigend effect op de progressie van invaliditeit aangetoond.

Bijwerkingen komen zeer frequent voor bij gebruik van glatirameer, maar leiden niet tot veel uitval in het klinisch onderzoek. Vooral reacties op de injectieplaats en postinjectie reacties worden vaak waargenomen. Bij de bèta-interferonen kunnen griepachtige reacties, het ontstaan van neutraliserende antilichamen die de werkzaamheid beïnvloeden, afwijkingen in het bloedbeeld of de leverfuncties en ernstige depressie in de anamnese, het gebruik beperken.

Glatirameer moet dagelijks worden geïnjecteerd. Bij de interferonen varieert het toedienschema van om de dag tot één keer per week. Toediening van glatirameer om de dag lijkt vergelijkbaar effectief, maar is nog onvoldoende onderzocht.

Het therapeutisch arsenaal in de behandeling van MS is mager en beperkt effectief. Op basis van de ruimere ervaring met interferon-ß en de betere documentatie van de werkzaamheid krijgt interferon-ß vooralsnog de algemene voorkeur bij de behandeling van RR-MS. Wanneer bijwerkingen het gebruik van interferon-ß beperken, kan glatirameer een goed alternatief zijn. In die context is glatirameer een aanwinst.

Literatuur

1 ;WINAp.
FPZ-standaard Multiple Sclerose. Den Haag, oktober 1998.

2 ;Weinstock-Guttman B, Jacobs LD. What is new in the treatment of multiple sclerosis?
Drugs 2000; 59:401-410.

3 ;Noseworthy JH et al. Multiple sclerosis.
N Engl J Med 2000;343:938-952.

4 ;Van Luijn, JCF.
CFH-rapport 01/17 glatirameer (Copaxone®). College voor zorgverzekeringen, 13 december 2001, Amstelveen.

5 ;Deel 1B van het registratiedossier Copaxone®. Teva Pharmaceuticals Ltd. Juni 2002.

6 ;Bornstein MB et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis.
N Engl J Med 1987;317:408-414.

7 ;Bornstein MB et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis.
Neurology 1991;41:533-539.

8 ;Johnson KP et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability.
Neurology 1998;50:701-708.

9 ;Johnson KP et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial.
Neurology 1995;45:1268-1276.

10 ;Johnson KP et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years.
Multiple Sclerosis 2000;6:255-266.

11 ;Comi G et al. and the European/Canadian glatiramer acetate study group. European/Canadian multicenter, double-blind, randomised, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis.
Ann Neurol 2001;49:290-297.

12 ;Fletcher S et al. Comparison of glatiramer acetate (Copaxone) and interferon beta-1b (Betaferon) in multiple sclerosis patients: an open label 2-year follow-up.
J Neurol Sci 2002;197:51-55.

13 ;Khan OA et al. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of INFbeta-1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis: results after 18 months of therapy.
Mult Scler. 2001;7:349-353.

14 ;Milo R et al. Glatiramer acetate or interferon-beta formultiple-sclerosis ?
CNS Drugs 1999 ;11 :289-306.

15 ;Brenner T et al. Humoral and cellular immune responses to Copolymer 1 in multiple sclerosis patients treated with Copaxone.
J Neuroimmunology 2001;115:152-160.