Botuline toxine
fronsen of toch maar niet?
E.M. Dettmers en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sinds de jaren vijftig van de twintigste eeuw is bekend dat botuline toxine naast een zeer toxische stof, ook een geneesmiddel kan zijn. Intussen is het aantal indicaties waarvoor botuline toxine gebruikt wordt enorm gestegen. Officiële registratie bestaat in Nederland alleen voor blefarospasmen, hemifacialisspasmen, torticollis spastica (cervicale dystonie) en aanhoudende primaire bilaterale hyperhidrose van de oksels. In dit artikel wordt juist aandacht besteed aan andere indicaties en het al dan niet aanwezige wetenschappelijke onderzoek hiernaar. Besproken wordt onderzoek naar fronsrimpels, spasmen en anale fissuren en er wordt kort stil gestaan bij een aantal andere aandoeningen.
Abstract
Botulinum toxin has been recognized not only as a potent toxin but also as a medicinal drug since the 1950s. Since then, the number of indications for botulinum toxin has increased enormously. In the Netherlands, it is licensed for blepharospasm, hemifacial spasm, cervical dystonia, and continuous primary bilateral hyperhidrosis of the axilla. This article focuses on other indications and relevant supporting research, where available. Examples are frown lines and wrinkles, spasms, and anal fissures; other possible indications are mentioned briefly.
Botuline toxine is een zeer sterk giftige stof: ingestie van nanomolaire hoeveelheden geeft de zeldzame, maar soms fatale paralytische ziekte botulisme. Het gif wordt geproduceerd door de bacterie Clostridium botulinum en er zijn zeven types te onderscheiden (A t/m G). Profylaxe met toxoïde vaccins is eigenlijk de enige effectieve manier om neuroparalytische effecten te voorkomen. Er zijn antitoxines beschikbaar: deze zijn echter vaak niet effectief meer tegen de tijd dat klinische symptomen bestaan.[1]
In de jaren vijftig van de twintigste eeuw werd voor het eerst ontdekt dat botuline toxine gebruikt kan worden om de activiteit van hyperactieve spieren te verminderen. In 1981 is de eerste strabismus patiënt (scheelzien) met botuline toxine behandeld. Tegenwoordig worden botuline toxine type A en B gebruikt in de behandeling van een aantal zeer uiteenlopende aandoeningen, waarvan voor slechts enkele een officiële registratie bestaat. Naar de geregistreerde indicaties is - vanzelfsprekend - voldoende degelijk wetenschappelijk onderzoek verricht. In de lekenpers is botuline toxine echter vooral bekend door toepassing bij cosmetische ingrepen tegen rimpels, tijdens de zogenaamde Botox-parties en in privé-klinieken. Maar ook binnen de kliniek wordt het toxine regelmatig off label gebruikt.[2] In dit artikel wordt stilgestaan bij het onderzoek dat is verricht naar de indicaties die buiten het registratiegebied vallen.
Dynamiek
De botuline toxines bestaan uit toxische units die zijn gebonden aan niet-toxische eiwitten. Ze blokkeren in drie stappen presynaptisch het vrijkomen van acetylcholine in de synaptische spleet en daarmee de prikkeloverdracht. Na een snelle en irreversibele extracellulaire binding aan acceptoren op de zenuwuiteinden, migreert het toxine het zenuwuiteinde in en blokkeert het daar het vrijkomen van acetylcholine. Dit proces wordt ook wel chemische denervatie genoemd. Op deze manier wordt onder andere de aansturing van spieren door zenuwen stil gelegd. Wanneer binding heeft plaatsgevonden is het effect van het toxine onomkeerbaar. Herstel van de impulstransmissie vindt geleidelijk plaats, doordat zich nieuwe zenuwuiteinden ontwikkelen die weer contact maken met de postsynaptische eindplaat. Na een intramusculaire injectie wordt na twaalf weken herstel gezien. Indien botuline toxine intradermaal wordt toegediend, houdt het effect veel langer aan; gemiddeld 7,5 maand. Hoe het toxine door het lichaam onwerkzaam wordt gemaakt, is vooralsnog onbekend.
Wanneer het chronische aandoeningen betreft, is herhaald toedienen gedurende meerdere jaren meestal noodzakelijk. Hierbij treedt in een aantal gevallen tolerantie op, veroorzaakt door de vorming van neutraliserende antilichamen tegen het toxine. Het risico op tolerantie is groter bij patiënten die frequenter worden behandeld of hogere doses gebruiken. Doordat de verschillende types toxine verschillende eiwitten hebben, is het mogelijk over te stappen op een ander type toxine wanneer vorming van antilichamen heeft plaatsgevonden.[1 3 4 5]
Kinetiek
De fabrikanten van de botuline toxine-producten hebben geen farmacokinetisch onderzoek gedaan naar absorptie, distributie, stofwisseling en excretie. Het betreft intramusculaire en intradermale toedienvormen waarvan het niet aannemelijk wordt geacht dat de kleine hoeveelheden die worden ingespoten systemisch klinische effecten teweeg zullen brengen. Ook zou het onmogelijk zijn de eventueel te bereiken toxinespiegels nauwkeurig te bepalen, aangezien deze onder de detectiegrens zullen liggen.[3 4 5]
Gedurende de laatste jaren heeft botuline toxine een ware gedaanteverwisseling ondergaan. Van een van de meest gevaarlijke vergiften is het een zeer gewild middel in de cosmetische industrie geworden. Behandeling met botuline toxine is in Nederland op basis van wetenschappelijk bewijs voor veiligheid en effectiviteit geregistreerd voor blefarospasmen ofwel ooglidkramp, hemifacialisspasmen ofwel eenzijdige kramp van de aangezichtsspier, torticollis spastica (cervicale dystonie) ofwel scheefhals en aanhoudende primaire bilaterale hyperhidrose van de oksels.[3 4 5]
Er zijn meer aandoeningen waar botuline toxine wellicht een plaats verdient in de behandeling. Een aantal onderzoeken wordt hier besproken.
In april 2002 is botuline toxine in de USA geregistreerd voor de behandeling van fronsrimpels. Naar deze toepassing is een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek gedaan. Tweehonderdvierenzestig patiënten met milde tot ernstige rimpels in het voorhoofd werden geïncludeerd. Behandeling bestond uit vijf injecties met botuline toxine of placebo met een follow up van 120 dagen. Uitkomstmaten waren de beoordeling van de rimpel tijdens fronsen en in rust door een arts (score: 0-3 voor geen rimpel tot ernstige rimpel) en de tevredenheid van de patiënt. Resultaten werden beoordeeld op dag 7, 30, 60, 90 en 120. Bij de start van het onderzoek verschilde de gemiddelde score tijdens fronsen tussen beide groepen niet significant (botuline toxine: 2,59 en placebo; 2,56). Op dag 7, 30 en 60 was deze score in de behandelgroep met meer dan 1,5 punt gedaald, terwijl de score in de placebogroep gelijk bleef. Op dag 90 en 120 daalde het effect (gemiddelde score 1,54 en 1,99), maar ten opzichte van placebo bleven de verschillen significant (aangezien bij niemand in deze groep een effect werd waargenomen). In rust werden vergelijkbare resultaten gevonden. Bij de start was de gemiddelde score in de behandelgroep 1,25 en in de placebogroep 1,13. Na behandeling daalde deze scores tot en met dag 120 in de botuline toxinegroep met iets minder dan 0,5 punt, terwijl dit in de placebogroep tijdens geen enkele evaluatie meer dan 0,15 punt was. De behandeling werd goed verdragen en er waren geen statistische verschillen in bijwerkingen tussen de beide groepen.[6]
Het gebruik van botuline toxine bij spastische patiënten, al dan niet na een beroerte, is volop in discussie. Zo is onderzoek gepubliceerd naar de effectiviteit en veiligheid van botuline toxine als behandeling van pols- en vingerspasmen na een beroerte. Het betrof een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd multicenter onderzoek, waarin 126 patiënten werden opgenomen met toegenomen buigspiertonus in pols en vingers. De primaire uitkomst was het verschil in verminderd vermogen met betrekking tot persoonlijke hygiëne, aankleden, pijn en positie van de hand na zes weken behandeling. Elke patiënt koos aan de start van het onderzoek een van deze punten als hoofdpunt waarop zij verbetering wensten te zien. Met behulp van de Disability Assessment Scale (DAS) (score: 0-4 punten) werd dit vermogen bepaald door een onderzoeker tijdens de start van het onderzoek en na week 1, 4, 6, 8 en 12. Daarnaast werd tijdens elke controle de spiertonus bepaald met de Ashworth Scale (AS) (score 0-5 punten). De algemene respons van de patiënt werd tijdens elke controle bepaald met de Global Assessment Scale (GAS) (-4 voor verslechtering tot +4 voor verbetering). Na zes weken behandeling was de gemiddelde DAS score in de botuline toxinegroep, wat betreft het hoofdpunt, gemiddeld gedaald met 0,94 punten versus een daling van 0,31 punten in de placebogroep. Na twaalf weken waren deze dalingen respectievelijk 0,88 punten en 0,46 punten. Wat betreft de spiertonus werden ook grotere verbeteringen gezien in de botuline toxinegroep, met een maximaal verschil in score na vier weken. Tot slot de GAS, deze lag in de botuline toxinegroep na zes weken gemiddeld op 1,77 en in de placebogroep op 0,57. Na twaalf weken waren deze scores respectievelijk 1,09 en 0,50. Al deze verschillen waren significant.[7]
De laatste mogelijke nieuwe indicatie die wordt besproken zijn de anale fissuren. Hierbij wordt gezocht naar niet-chirurgische alternatieven, aangezien sphincterotomie vaak leidt tot fecale incontinentie. In het eerste onderzoek werden vijftig volwassenen met symptomatische, chronische, anale fissuren geïncludeerd. Zij werden gerandomiseerd en verdeeld over twee groepen. De ene groep werd behandeld met een eenmalige injectie met botuline toxine, de andere groep werd gedurende zes weken tweemaal daags behandeld met 0,2% nitroglycerine zalf. Na één en twee maanden werden de fissuren beoordeeld door een geblindeerde specialist, door de druk op de anale sphincter te bepalen met behulp van anorectale manometrie. In de botuline toxinegroep genazen 24 van de 25 patiënten (96%) tegenover 15 van de 25 (60%) in de nitroglycerinegroep (RR = 1,6). Geen van de patiënten kreeg last van fecale incontinentie. In de botuline toxinegroep werden geen bijwerkingen gemeld. In de nitroglycerinegroep meldden vijf patiënten matige tot ernstige voorbijgaande hoofdpijn. Van de patiënten die geen baat hadden bij de behandeling zijn er tien (één uit de botuline toxinegroep en negen uit de nitroglycerinegroep) overgestapt naar de andere behandelgroep, waarna in alle gevallen ook sprake was van genezing. De complete groep werd vijftien maanden gevolgd; in deze periode is geen achteruitgang gemeld.[8]
In het tweede onderzoek werd behandeling met botuline toxine vergeleken met een injectie met fysiologische zoutoplossing. Het betrof hier een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij dertig personen. Ook hier werd het resultaat van de behandeling beoordeeld met behulp van anorectale manometrie. Na twee maanden waren in de botuline toxinegroep elf mensen (73%) genezen tegenover twee (13%) in de placebogroep (RR = 5,6). Patiënten die niet waren genezen, konden er voor kiezen om zich opnieuw te laten behandelen. In deze gevallen werd altijd behandeld met botuline toxine; voor patiënten uit de placebogroep met een dosis gelijk aan de botuline toxinegroep en voor patiënten uit de botuline toxinegroep met een verhoogde dosis. Tien patiënten uit de placobogroep en vier uit de behandelgroep kozen voor herbehandeling. Deze patiënten werden volgens protocol weer gezien na één maand en twee maanden. Te allen tijde kon de patiënt kiezen voor een chirurgische ingreep, deze werd toegepast bij drie patiënten uit de placebogroep, de overige patiënten waren allen genezen na de herbehandeling. Tijdens de follow up-periode van zestien maanden werd geen achteruitgang gezien.[9]
In de literatuur wordt botuline toxine effectief geacht in de behandeling van meer dan vijftig zeer uiteenlopende aandoeningen. Een aantal niet geregistreerde indicaties wordt onderbouwd door enig wetenschappelijk onderzoek, maar voor de meeste aandoeningen gelden vooral case-reports. Het gaat dan om onder andere hyperhidrose van de handpalmen, voeten en gezicht, speekselvloed, littekens, tremor en tics, etc.[2 10]-15 Aangezien het hier onderzoeken met kleine patiëntenaantallen betreft en daardoor vaak minder betrouwbare resultaten, worden deze in dit artikel verder niet besproken. Tot nu toe betreft het wel steeds aandoeningen waarbij het effect van botuline toxine verklaard kan worden door de blokkade van neuromusculaire en neurosecretaire verbindingen. Daarnaast wordt ook melding gemaakt van botuline toxine in de behandeling van verschillende soorten pijn en migraine. In deze gevallen zou het toxine een effect moeten hebben op de sensorische zenuwen, bewijs hiervoor ontbreekt echter.[16 17] Meer onderzoek naar de werking van botuline toxine op cellulair niveau, kan wellicht leiden tot gerichter onderzoek naar medische toepassingen.
Over het algemeen worden injecties met botuline toxine goed verdragen. Na de injectie diffundeert het toxine in het nabij gelegen weefsel. Verder weg van de injectieplaats verdwijnt het effect. In sommige gevallen wordt effect gezien op nabij gelegen spieren, met name wanneer grote volumina worden toegediend. Welke bijwerkingen optreden hangt af van de te behandelen indicatie. Bij behandeling van torticollis, kan droge mond en dysfagie (bemoeilijkt slikken) optreden, zelden leidend tot dyspnoe. Ook wordt verslechtering van de torticollis gezien, treedt stemwisseling op en afwijkende smaakzin. Verder worden gemeld: zwakte en pijn, duizeligheid, gevoelloosheid, malaise, slaperigheid, misselijkheid, verkoudheidssymptomen en koorts. Bij behandeling van blefarospasmen en hemifacialisspasmen wordt zeer algemeen ptose (verzakking) gezien. Verder zijn gemeld: keratitis, droge ogen, fotofobie, irritatie, diplopie (dubbelzien), duizeligheid, dermatitis, aangezichtszwakte en -uitval, moeheid, visusstoornissen, zwelling van het ooglid. Heel zelden treedt nauw kamerhoekglaucoom op of corneale ulceratie. Bij behandeling van hyperhidrose van de oksels worden reacties op de injectieplaats gezien en treedt niet-axillair zweten op. Zelden is sprake van een zwak gevoel in de armen of vasodilatatie.[3 4 5]
Het effect van botuline toxine zou theoretisch kunnen worden versterkt door andere geneesmiddelen die de neuromusculaire transmissie beïnvloeden als aminoglycosiden en tubocurarine-achtige spierverslappers. Het effect van gelijktijdig toedienen van verschillende types botuline toxines is niet bekend.[3 4 5]
Botuline toxines mogen niet worden toegediend wanneer er sprake is van overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de bestanddelen van de verschillende preparaten. Wanneer men lijdt aan andere neuromusculaire ziekten als ALS, perifere neuropathie, myasthenia gravis of het syndroom van Eaton-Lambert is botuline toxine ook gecontra-indiceerd. Over gebruik tijdens zwangerschap en lactatie zijn geen gegevens bekend en dient derhalve te worden vermeden. Het gebruik van botuline toxine is niet onderzocht bij kinderen.[3 4 5]
Preparaten dosering en prijzen
Op dit moment zijn er drie producten geregistreerd die botuline toxine bevatten. Botox® en Dysport® bevatten beide het type A toxine, Neurobloc® bevat het type B. Botox® is geregistreerd voor de behandeling van blefarospasmen, hemifacialisspasmen, torticollis spastica en aanhoudende primaire bilaterale hyperhidrose van de oksels. Dysport® is geregistreerd voor de behandeling van blefarospasmen, hemifacialisspasmen en torticollis spastica. Neurobloc® mag alleen worden voorgeschreven voor torticollis spastica en kan een optie zijn wanneer onvoldoende effect wordt bereikt met de behandeling met een type A toxine.[3 4 5] Op dit moment is Neurobloc® nog niet verkrijgbaar in Nederland en is er nog geen prijs bekend.
| Product | Sterkte | Prijs | |
| Botox® | 100 IE |
|
272,27 |
| Dysport® | 500 IE | 272,27 | |
| Apotheekinkoopprijs excl. BTW, Z-index juli 2003 | |||
Bij het doseren van bovenstaande middelen moet rekening worden gehouden met het feit dat de aanduiding voor de eenheden zoals die gehanteerd wordt, specifiek is voor het afzonderlijke middel en niet verward moet worden met eenheden van de andere botuline toxine bevattende producten. Wanneer gekeken wordt naar het klinisch effect lijkt het erop dat één IE Botox® overeenkomt met drie á vier IE Dysport®. Er zijn geen optimale doseringsniveaus vastgesteld; deze hangen af van het te behandelen gebied en per individu zal de optimale dosering met behulp van titratie moeten worden vastgesteld. Dit is ook de reden waarom er in dit artikel bij het bespreken van de onderzoeken verder niet wordt ingegaan op de gebruikte doseringen. In verband met de mogelijke vorming van antilichamen dient een zo laag mogelijke dosis te worden gezocht in een lage toedienfrequentie.[18]
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de bijwerkingen die botuline toxine kan geven. Behandeling mag alleen plaatsvinden door artsen met aantoonbare kundigheid en expertise op het gebied van diagnostiek en anatomie van de aandoening en de bijbehorende apparatuur.[3 4 5]
De omzet van botuline toxineproducten is de afgelopen
jaren enorm gestegen, niet in de laatste plaats door de registratie in
de USA voor de behandeling van rimpels. Ook buiten de medisch
wetenschappelijke literatuur wordt zeer veel aandacht aan dit product
geschonken. Nu Botox-parties een bekend fenomeen worden, wordt snel
vergeten dat het hier om een potentieel zeer giftige stof gaat. De
fabrikanten van de toxines proberen de markt nog verder uit te breiden door
onderzoeken te sponsoren naar verschillende veel voorkomende indicaties.
Vaak levert dit in de medische tijdschriften uitgebreide reactie en
discussie op. Zo heeft de opzet van het onderzoek dat in dit artikel is
besproken over behandeling van spasmen na beroertes, veel stof doen
opwaaien en worden de subjectieve beoordelingsschalen bekritiseerd. Ook
de vele case-reports en kleine onderzoeken naar zeer diverse
aandoeningen waar botuline toxine een gunstig effect op zou hebben, leveren
hun bijdrage aan het in the picture brengen van het eens zo gevreesde
gif. Men mag echter niet uit het oog verliezen dat er een aantal
aandoeningen is, waarbij de mogelijkheid tot behandelen met botuline
toxine, chirurgie kan uitstellen of zelfs voorkomen. Het is maar de vraag
of de verdiensten aan commercieel interessante indicaties als
fronsrimpels door de fabrikanten zullen worden geïnvesteerd in verder
onderzoek naar het cellulaire werkingsmechanisme en daaruit volgende
'echte' indicaties.
Literatuur
1 Moore P. Handbook of Botulinum Toxin Treatment. Blackwell Science. 1995 Liverpool.
2 Münchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin in medicin today. BMJ 2000;320:162-165.
6 Carruther JA, Lowe NJ, Menter MA, et al. A multicenter, double-blind, randomised, placebo-controlled study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol 2002;46:840-849.
7 Brashear A, Gordon MF, Elovic E, et al. Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Eng J Med 2002;347:395-400.
8 Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, et al. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Eng J Med 1999;341:65-69.
9 Maria G, Cassetta E, Gui D, et al. A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment of chronic anal fissure. N Eng J Med 1998;338:217-220.
10 Saadia D, Voustianiouk A, Wang AK, et al. Botulinum toxin type A in primary palmar hyperhidrosis. Neurology 2001;57:2095-2099.
11 Restivo DA, Laza S, Patti F, et al. Improvement of diabetic autonomic gustatory sweating by botulinum toxin type A. Neurology 2002;59:1971-1973.
12 Pal PK, Calne DB, Clane S, et al. Botulinum toxin A as treatment for drooling saliva in PD. Neurology 2000;54:244.
13 Bayat A, McGrouther DA, Ferguon MWJ. Skin Scarring. BMJ 2003;326:88-92.
14 Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. A randomized, double masked, controlled trial of botulinum toxin type A in essential hand tremor. Neurology 2001;56:1523-1528.
15 Marras C, Andrews A, Sime E, et al. Botulinum toxin for simple motor tics. Neurology 2001;56:605-610.
16 Foster L, Clapp L, Erickson M, et al. Botulinum toxin A and chronic low back pain. Neurology 2001;56:1290-1293.
17 Misra P. The changed image of botulinum toxin (editorial). BMJ 2002;325:1188.
18 Wiltink EH. De ene eenheid is de andere niet. Pharm Weekbl 1998;133:1606-1609.