Aripiprazol
biedt partieel D2-agonisme dè verlichting bij psychose?
C.A.W. Rijcken en R.G.G. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De ernstige psychiatrische aandoening schizofrenie treft ongeveer één procent van de bevolking. De aandoening wordt zowel met geneesmiddelen (antipsychotica) als met psychotherapie behandeld. Dit artikel beperkt zich tot de medicamenteuze therapie, waarbij het nieuwe middel aripiprazol wordt beschreven. Aripiprazol is een partiële agonist van dopamine-2 (D2) receptoren. Het behoort tot een nieuwe groep van antipsychotica
De eerste onderzoeken laten zien dat het middel even effectief is als bestaande antipsychotica met mogelijk een iets betere werking op de negatieve symptomen. De bijwerkingen zijn mild en extrapyrimidale stoornissen, gewichtstoename en prolactinestijging lijken minder op te treden dan bij de reeds bestaande antipsychotica. De werkelijk toegevoegde waarde van aripiprazol moet nog blijken uit grotere studies die een langere studieperiode behelzen.
Abstract
Schizophrenia, a severe psychiatric disorder, affects about 1% of the population and is treated with pharmacotherapy (antipsychotic drugs) and psychotherapy. This article describes the new antipsychotic drug aripiprazole. The drug is a partial agonist of dopamine-2 (D2) receptors and is a member of a new group of antipsychotic drugs, the so-called dopamine-serotonin system stabilizers. Preliminary results show that aripiprazole is as effective as existing antipsychotic drugs but has a marginally better effect on negative symptoms. Its side-effects are mild, and extra-pyramidal disturbances, weight gain, and increased prolactin concentrations appear to occur less often than with existing antipsychotic drugs. Whether aripiprazole has added value needs to be determined in large studies with longer follow-up times.
Schizofrenie treft ongeveer één procent van de bevolking. Het is een ernstige psychiatrische aandoening. De ziekte wordt gekarakteriseerd door het optreden van psychosen, die bestaan uit positieve, negatieve en cognitieve symptomen. Positieve symptomen zijn onder andere auditieve hallucinaties, wanen, ongestructureerd denken en katatonie. Negatieve symptomen herkent men aan gevoelsvervlakking, anhedonie en zelfverwaarlozing. Een vermindering van het cognitief vermogen schaart men ook wel onder de negatieve symptomen, maar het wordt toch steeds vaker als een primair ziektekenmerk aangeduid.
Schizofrenie wordt zowel met geneesmiddelen (antipsychotica) als met psychotherapie behandeld. Dit artikel beperkt zich tot de medicamenteuze therapie, waarbij het nieuwe middel aripiprazol wordt beschreven en - daar waar mogelijk - vergeleken met de reeds bestaande antipsychotica. Aripiprazol is in de Verenigde Staten al verkrijgbaar en de verwachting is dat het geneesmiddel in de loop van volgend jaar in Nederland op de markt zal komen.
Dynamiek
Aripiprazol is een partiële agonist van dopamine-2 (D2) receptoren. Het behoort tot een nieuwe groep van antipsychotica die de dopamine-serotonine system stabilizers genoemd worden. In diermodellen gedraagt het zich als een agonist bij dopaminerge hypo-activite it en als een antagonist bij dopaminerge hyperactiviteit. Aripiprazol heeft een middelmatig tot hoge affiniteit voor dopamine D3, histamine H1, α1-adrenerge en diverse serotonine subtype receptoren. Affiniteit voor muscarine receptoren is laag. De receptorbinding van aripiprazol ligt tussen de 80 en 95% bij therapeutische doseringen.[1]
Kinetiek
De orale biologische beschikbaarheid van aripiprazol is 87%, er is dus sprake van een klein first pass effect. Steady state Cmax en AUC stijgen lineair en proportioneel bij 5 tot 30 mg per dag in gezonde vrijwilligers. In patiënten met schizofrenie kent aripiprazol een lineaire kinetiek bij 30 tot 90 mg per dag. Inname van een vette maaltijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van aripiprazol. Gelijktijdige inname van geactiveerde kool doet aripiprazolspiegels met 54% dalen. Het steady state distributievolume na intraveneuze toediening ligt op 4,9 L, plasma-eiwitbinding is groter dan 99%.
Aripiprazol wordt afgebroken door middel van dehydrogenatie, N-dealkylatie en hydroxylatie. Slechts de dehydrogenatiestap leidt tot een actieve metaboliet, die dezelfde eigenschappen als aripiprazol heeft. Alleen CYP3A4 en CYP2D6 zijn betrokken in de omzetting van aripiprazol. De gemiddelde halfwaardetijd is 75 uur (range 31-146 uur).[1]
Aripiprazol werd en wordt uitvoerig onderzocht, maar tot dusver zijn er nog maar weinig studies als artikel in peer reviewed tijdschriften gepubliceerd. In dit artikel worden een meta-analyse van vier (nog niet als artikel gepubliceerde) kortetermijnstudies en drie fase 3-studies besproken. Langetermijnstudies zijn nog slechts in abstract vorm gepubliceerd, hiervan zullen de resultaten kort worden beschreven. Er is één studie beschreven die het effect van drie manieren van switchen naar aripiprazol onderzoekt. Aan deze studie zal ook aandacht worden besteed.
Vier kortetermijnstudies werden gecombineerd in een meta-analyse om de effectiviteit van aripiprazol te bepalen.[2] De studies werden dubbelblind, placebogecontroleerd in een multicentersetting uitgevoerd. Inclusiecriteria waren diagnose schizofrenie of schizoaffectief lijden met acute relapse (volgens DSM-IV) en in het verleden reageren op antipsychose therapie. Patiënten (n=1545) werden gerandomiseerd naar 2 tot 30 mg per dag aripiprazol, placebo, of naar een actieve controle (haloperidol 10 mg per dag of risperidon 6 mg per dag). De gebruikte meetinstrumenten waren de Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) total score en de Global Clinical Impression (CGI) scale. Aripiprazol doseringen van meer dan 2 mg per dag gaven al in week 1 significante verbeteringen van de PANSS-totaalscores (p<0,05). Zowel 15, 20 als 30 mg aripiprazol gaf significante verbetering van de PANSS ten opzichte van placebo, maar de actieve controles haloperidol en risperidon gaven dit ook.
Een vier weken durende, dubbelblinde, gerandomiseerde studie in 36 instellingen in de Verenigde Staten werd uitgevoerd, waarbij aripiprazol (15 of 30 mg per dag) vergeleken werd met placebo of met een actieve controle (haloperidol 10 mg per dag). Geïncludeerd werden mannen en vrouwen (niet zwanger of lacterend) tussen de 18 en 65 jaar die gediagnostiseerd waren met schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis hadden en in het ziekenhuis werden opgenomen met een acute psychose. Verdere inclusiecriteria waren dat men in het verleden goed gereageerd had op antipsychosemedicatie en een PANSS-totaalscore van minimaal 60 hadden. Effectiviteit van de behandeling werd gemeten met de PANSS- en de CGI-schaal. Gebruik van psychotrope geneesmiddelen was verboden tijdens de studieperiode, behalve lorazepam dat bij angst en slapeloosheid werd voorgeschreven. Extrapyrimidale bijwerkingen (EPS) werden behandeld met ten hoogste 6 mg benzatropine. Van de 414 gerandomiseerde patiënten, doorliepen 248 de gehele studieperiode. Zowel de 15 mg- als de 30 mg aripiprazol-groep, maar ook de haloperidolgroep, liet een significante verbetering van de PANSS-totaalscore zien, vergeleken met placebo. EPS trad significant minder op in de aripiprazolgroep (18 mensen in de 15 mg-groep en 20 mensen in de 30 mg-groep) in vergelijking met de haloperidolgroep (22) en in de placebogroep (22 patiënten) (p overal <0,05). Prolactinespiegels bleven bij aripiprazol gelijk aan de spiegels bij de placebogroep, terwijl bij de haloperidolgroep een significant hogere spiegel dan bij placebo werd aangetroffen (p<0,001). Er waren geen patiënten in de aripiprazolgroepen, waarbij in het ECG een verandering in het QT-interval te zien was.[3]
In een andere vier weken durende, dubbelblinde, multicenterstudie werden 404 patiënten gerandomiseerd naar 20 mg of 30 mg aripiprazol per dag, placebo of naar 6 mg risperidon per dag. Inclusiecriteria waren gelijk aan bovenstaande studie. Zowel de 20 mg- als de 30 mg aripiprazolgroep liet een significante verbetering op de PANSS-totaalscore zien (p<0,001 respectievelijk p<0,003). Ook de risperidon groep liet deze verbetering zien (p<0,001). Alle drie actieve therapieën lieten ook een significante verbetering na uitsplitsing van de positieve en negatieve scores zien (p<0,05). De overall incidentie van aan EPS gerelateerde bijwerkingen was gelijk bij de aripiprazol- en de risperidongroep en hoger dan in de placebogroep (verandering in EPS-bijwerking ten opzichte van de start van de therapie was echter niet significant hoger in actieve behandelgroepen). Zowel de risperidongroep als de beide aripiprazolgroepen gaven een statisch significant hoger aantal mensen met een verhoging van lichaamsgewicht aan (groter of gelijk aan 7% verhoging van het gewicht ten opzichte van baseline), vergeleken met placebo (p<0,05). Aripiprazol gaf geen statistisch significante verhoging van de prolactinespiegel ten opzichte van placebo, terwijl risperidon dit wel gaf. Er waren geen patiënten in de aripiprazolgroepen, waarbij in het ECG een verandering in het QT-interval te zien was.[4]
Aripiprazol is ook onderzocht bij patiënten met acute bipolaire manie. In deze drie weken durende, dubbelblinde multicenterstudie, werden 262 patiënten met een bipolaire stoornis en een acute manische of gemengde episode, gerandomiseerd naar 30 mg aripiprazol per dag (verlaagd tot 15 mg per dag indien dit niet goed verdragen werd) of naar placebo. Het primaire eindpunt in deze studie werd gemeten met de gemiddelde afwijking van baseline, gemeten op de Young Mania Rating (YMR) scale.
Aripiprazol gaf een statistisch significante verbetering van de YMR-totaalscore te zien, vergeleken met placebo (-8,2 versus -3,4, p<0,05). Ten opzichte van placebo werden geen significante veranderingen in lichaamsgewicht gezien en aripiprazol was niet geassocieerd met verhoogde serumprolactinespiegels of met verlenging van het QT-interval.[5]
Er zijn twee studies over langere termijn met aripiprazol bij patiënten met schizofrenie gedaan, die tot dusver nog niet als artikel gepubliceerd zijn. In de eerste, 52 weken durende studie bleek zowel de haloperidolgroep (10 mg per dag) als de aripiprazolgroep (30 mg per dag) het primaire eindpunt (op ieder tijdstip in de studieperiode 20% verlaging van de PANSS-totaalscore) te behalen. Voortijdig stoppen trad bij patiënten op aripiprazol echter gemiddeld significant later op dan in de haloperidolgroep (p<0,01). Na 26 en 52 weken bleek aripiprazol de negatieve symptomen significant beter te onderdrukken dan haloperidol (<0,05).[6]
In de tweede studie werd de tijd tot een hernieuwde psychose gemeten. In deze 26 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 372 patiënten gerandomiseerd naar 15 mg aripiprazol per dag of naar placebo. Na 26 weken bleken significant meer mensen op placebo een terugval te hebben gehad (34% versus 57%, p<0,001). Discontinuering van therapie vanwege bijwerkingen was gelijk in de placebo- en de aripiprazolgroep.[7]
Het switchen van patiënten van het ene antipsychoticum naar het andere kan tot problemen leiden. Om te onderzoeken welke manier van switchen naar aripiprazol de voorkeur heeft, is een acht weken durende, gerandomiseerde, open-label multicenterstudie gedaan. Geïncludeerd werden mannen en vrouwen (niet zwanger of lacterend) tussen de 18 en 65 jaar, die gediagnostiseerd waren met schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis en zich in een stabiele fase van hun ziekte bevonden. Er werden 311 patiënten gerandomiseerd over drie groepen. Groep 1: onmiddellijke overgang van gebruikte antipsychoticum naar aripiprazol 30 mg per dag, groep 2: onmiddellijke overgang naar aripiprazol 30 mg per dag met uitsluiping van het gebruikte antipsychoticum binnen twee weken en groep 3: titratie van aripiprazol naar 30 mg per dag in twee weken, met uitsluiping van het gebruikte antipsychoticum binnen twee weken. Eindpunten werden gemeten met PANSS- en CGI-scores. Alle drie groepen bereikten enige verbetering op de PANSS- en CGI-scores (geen statistische analyse gedaan). De overall incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de groepen. In geen enkele groep trad verergering van EPS op en in alle drie de groepen trad een reductie in lichaamsgewicht en plasmaspiegel op. Switchen naar aripiprazol kan volgens deze studie dus snel en zonder problemen.[8]
De meest voorkomende (
10% en groter
dan placebo) gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, angstgevoelens,
misselijkheid, overgeven, duizeligheid, slapeloosheid, obstipatie.
Incidentie van EPS is ongeveer gelijk aan placebo, acathesie treedt wel
iets vaker op dan bij placebo (10%). Aripiprazol veroorzaakt geen
prolactinestijging. De eerste studies geven aan dat gebruik van aripiprazol
leidt tot een gemiddelde gewichtsstijging van 0,71 kg. Verder verlengt
aripiprazol het QT-interval niet meer dan placebo.
Door CYP3A4-remming verhoogt ketoconazol de plasmaspiegels van aripiprazol sterk. CYP3A4-inducters, zoals carbamazepine, verlagen de plasmaspiegels van aripiprazol. Kinidine verhoogt de plasmaspiegel van aripiprazol door CYP2D6-remming. Het is nog niet geheel duidelijk welk effect minder sterke CYP3A4- en CYP2D6-remmers hebben op de plasmaspiegel van aripiprazol. Meer duidelijkheid hierover is zeker gewenst, omdat comedicatie met psychofarmaca die CYP2D6 remmen (bijvoorbeeld fluoxetine of paroxetine) frequent voorkomt. Aripiprazol zelf lijkt geen significant effect te hebben op de in vivo activiteit van de CYP-enzymen.
Contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik van aripiprazol is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor aripiprazol.
Aripiprazol geeft, net als andere antipsychotica, een zeer geringe, doch
verhoogde kans op het maligne neuroleptica syndroom. Op verschijnselen van
dit potentieel fatale syndroom dient goed bewaakt te worden. Omdat
aripiprazol is geassocieerd met orthostatische hypertensie, dient
voorzichtigheid in acht genomen te worden bij mensen met cardio- of
cerebrovasculaire aandoeningen.
Zwangerschap en lactatie
In dierstudies is aripiprazol mogelijk teratogeen gebleken. Aripiprazol wordt uitgescheiden in borstvoeding bij ratten, het is niet bekend of het middel in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Aripiprazol gebruik wordt afgeraden in geval van lactatie.
Preparaat, dosering en prijzen
De aanbevolen dosering voor aripiprazol ligt tussen de 10 en 30 mg per dag. De startdosering ligt op 10 tot 15 mg, het effect van deze sterkte dient eerst afgewacht te worden (twee weken) alvorens de dosering te verhogen.
Het ligt in de lijn der verwachting dat in de toekomst tabletten van 10,
15 en 30 mg in Nederland beschikbaar zullen komen. Deze sterkten zijn ook
in de Verenigde Staten op de markt, het middel heet hier Abilify. Onder
welke naam BMS aripiprazol in Nederland op de markt gaat brengen, is nog
niet bekend. Omdat aripiprazol nog niet geregistreerd is, is er ook nog
niets bekend over de prijs.
Conclusie
Aripiprazol is het eerste middel uit een nieuwe groep
antipsychotica, de dopamine system stabilizers. De eerste onderzoeken
laten zien dat het middel even effectief is als bestaande antipsychotica,
met mogelijk een specifiekere werking op de negatieve symptomen. De
bijwerkingen zijn mild en EPS, gewichtstoename en prolactinestijging lijken
minder op te treden dan bij de reeds bestaande antipsychotica (zowel
typische als atypische). De werkelijk toegevoegde waarde van aripiprazol
moet nog blijken uit grotere studies, die een langere studieperiode
behelzen. Mogelijk zijn al meer van deze gegevens bekend, wanneer
aripiprazol volgend jaar in Nederland op de markt komt.
Literatuur
1 FDA Medical Review for aripiprazol (application number 21-436). September 19, 2002.
2 Lieberman JA, Carson WH, Saha A, Stringfellow JC, Archibald DG, Kujawa MJ et al. Meta-analysis of the efficacy of aripiprazole in schizophrenia (poster). Presented at: the 23rd Collegium Internationale Neuro-Psychopharmaacologicum, Montreal, June 23-27, 2002.
3 Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:763-771.
4 Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, Carson WH, Ali M, Stock E et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60:681-690.
5 Keck PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A et al. Am J Psychiatry 2003;160(9):1651-1658.
6 Marcus R, Gharbia NA, Kujawa MJ, Saha AR, Ingenito GG, Ali MW et al. Aripiprazol for long-term maintenance treamtent of schizophrenia (poster). Presented at: the 2002 annual meeting of the American College of Clinical Pharmacy, Albuquerque, New Mexico, October 20-23, 2002.
7 Carson W, Pigott T, Saha A, Ali M, McQuarde RD, Torbeyns AF, et al. Aripiprazol vs. placebo in the treatment of stabel, chronic schizophrenia (poster). Presented at: the 42nd annual meeting of the New Clinical Drug Evaluation Unit, Boca Raton, Florida, June 10-13, 2002.
8 Casey DE, Carson Wh, Saha AR, Liebeskind A, Ali M, Jody D et al. Switching patients to aripiprazol from other antipsychotic agents: a multicenter, randomized study. Psychopharmacol 2003;166:391-399.