Enfuvirtide
de prijs van de vooruitgang
L. M. L. Stolk en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Als eerste vertegenwoordiger van een nieuwe klasse antiretrovirale middelen, de fusieremmers, wordt de enfuvirtide (Fuzeon®) besproken. In twee grote multicenter onderzoeken had enfuvirtide - toegevoegd aan de geoptimaliseerde antiretrovirale conventionele medicatie - een significant gunstig effect in vergelijking met de conventionele medicatie alleen. Nadelen zijn de subcutane toediening, de daaruit voortkomende lokale bijwerkingen en de extreem hoge prijs.
Abstract
Enfuvirtide (Fuzeon®) is the first representative of a new type of antiretroviral agent, the fusion inhibitors. In two large, multicentre studies, enfuvirtide plus optimal conventional antiretroviral medication had a significant beneficial effect compared with optimal conventional therapy alone. Disadvantages are its subcutaneous administration, the associated local side effects, and its very high price.
Combinatietherapie met antiretrovirale middelen heeft de levensverwachting en de kwaliteit van leven van patiënten met een hiv-infectie sterk verbeterd. Het doel van de behandeling is vermindering van het aantal virusdeeltjes tot onder de detectiegrens en normalisering van het aantal CD4+-cellen. Met de huidige therapie kan dit bereikt worden. Onlangs zijn de bestaande antiretrovirale middelen in dit tijdschrift beschreven.[1] De reverse transcriptaseremmers remmen het enzym reverse transcriptase, zodat de omzetting van viraal RNA in DNA wordt geblokkeerd. Er zijn twee groepen reverse transcriptaseremmers. De nucleoside reverse transcriptaseremmers worden in het DNA ingebouwd en de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers hechten zich aan het enzym reverse transcriptase. De proteaseremmerswerken later in de levenscyclus van het virus door remming van het enzym protease.
Aan de combinatietherapie zijn echter een aantal nadelen verbonden. Eén daarvan is dat steeds vaker resistentie ontstaat tegen verschillende van de bestaande antiretrovirale middelen. Het is daarom van belang dat er nieuwe middelen ontwikkeld worden met een ander aangrijpingspunt dan de al bestaande middelen. Er worden nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld die aangrijpen op de eerste stap van de virusinfectie: het binnendringen van het virus in de gastheercel. Een eerste vertegenwoordiger van de nieuwe groep van de fusieremmers, enfuvirtide (Fuzeon®), wordt in dit artikel besproken. Enfuvirtide werd in maart van dit jaar goedgekeurd door de Europese registratieautoriteiten. De goedkeuring werd onder exeptional circumstances verleend voor een beperkte indicatie, namelijk hiv-patiënten die behandeld zijn met tenminste één vertegenwoordiger van alle bestaande klassen antiretrovirale middelen, maar bij wie deze behandeling heeft gefaald of heeft geleid tot onacceptabele bijwerkingen.
Dynamiek
Enfuvirtide is een middel uit de nieuwe therapeutische klasse die fusieremmers worden genoemd. Het is een synthetisch peptide, opgebouwd uit 36 aminozuren. Enfuvirtide remt de structurele herschikking van HIV-1 gp41 en functioneert door specifiek extracellulair te binden aan dit viruseiwit en daardoor de fusie tussen het virale celmembraan en het celmembraan van de CD4+-cel te blokkeren. Aldus wordt de binnenkomst van het virale RNA voorkomen. Enfuvirtide vereist geen intracellulaire activatie.[2]
Kinetiek
De absolute biologische beschikbaarheid na subcutane toediening van 90 mg enfuvirtide in de buik was ongeveer 84%. In het doseringsgebied van 45 tot 180 mg is de subcutane absorptie evenredig met de dosis. De subcutane absorptie is vergelijkbaar na toediening in buik, dijbeen of bovenarm. Enfuvirtide is geen remmer van CYP450. Waarschijnlijk wordt enfuvirtide volledig gemetaboliseerd. De elimatiehalfwaardetijd is ongeveer drie uur.
De invloed van leverinsufficientie is niet onderzocht. In klinische studies is bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 35 ml per minuut geen klinisch relevante beïnvloeding van de klaring gevonden.
Het klinisch effect van enfuvirtide werd in twee gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde studies (TORO 1 en TORO 2) na 24 weken onderzocht.[3 4] De protocollen van de studies waren vrijwel identiek. De TORO 1-studie werd uitgevoerd in Noord-Amerika en Brazilië, de TORO 2-studie in Europa en Australië. De met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die ingesloten werden in deze studies, waren allemaal tenminste drie tot zes maanden voorafgaande aan de studie behandeld met nucleoside, non-nucleoside reverse transcriptaseremmers en proteaseremmers. De patiënten hadden gedocumenteerde resistentie tegen een of meer van de middelen uit drie klassen. Er was inadequate suppressie, hetgeen zich manifesteerde in HIV-1 RNA-spiegels van 5000 copieën per ml of hoger. Alle patiënten kregen een geoptimaliseerd standaardregime bestaande uit drie tot vijf antiretrovirale middelen, geselecteerd op basis van behandelingsgeschiedenis en resistentiebepalingen. Tweederde van de in totaal 661 patiënten, werden na randomisatie ingedeeld in de enfuvirtidegroep en de overige, een derde (334), kreeg alleen het geoptimaliseerde standaardregime. De dosering van enfuvirtide was 90 mg subcutaan tweemaal daags. Beide studies gaven een bijna identiek resultaat te zien. Na 24 weken behandeling werd een daling van de HIV-1 RNA-spiegels in de enfuvirtidegroep van 1,4 en 1,7 log10 copieën per ml gezien in vergelijking met 0,6 en 0,8 in de controlegroep. Bovendien was de daling tot < 50 copieën per per ml en een daling van meer dan 1 log10 copieën per ml significant groter in de enfuvirtidegroep dan in de controlegroep: respectievelijk 15,9% en 6,3%, 47,2% en 24,9%. Ook de CD4+-verandering (+71 tegen +35) was significant hoger in de enfuvirtidegroep (normaalwaarden zijn: 560-1490 x 106 CD4+-cellen/l).
De gegevens over bijwerkingen komen uit de eerder vermelde klinische studies en de frequentie is gebaseerd op een behandelingsduur van 24 weken.[2 3 4]
De meest frequent gemelde bijwerkingen van enfuvirtide zijn lokale reacties op de plaats van injectie.[3 4] Dit werd gemeld bij 98% van 663 patiënten. 3% van de patiënten stopte om deze reden het gebruik. De meerderheid van de reacties (85,6%) kwamen voor in de eerste week van toediening. De symptomen duurden over het algemeen korter dan zeven dagen. Pneumonie kwam achtmaal vaker voor in de met enfuvirtide behandelde groep. Bij twee van de 663 patiënten kwamen ernstige systemische overgevoeligheidsreacties voor, ook na rechallenge.
Zeer vaak (> 1/10) kwamen voor: slapeloosheid en hoofdpijn. Vaak (> 1/100 en <1/10) kwamen voor onder andere: anorexia, perifere neuropathie, conjunctivitis, obstipatie, myalgie, asthenie en verlaging gewicht. De bijwerkingen lijken in verhouding mild in vergelijking met de bijwerkingen van de al bestaande groepen middelen.
Er worden geen klinisch significante farmacokinetische interacties verwacht tussen enfuvirtide en gelijktijdig gegeven geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP450-enzymen. In humane metabolisme studies werd geen remming van CYP3A4, CYP2d6, CYP1A2, CYP2C19 en CYP2E1 gevonden. Gelijktijdige toediening van ritonavir of saquinavir met ritonavir of rifampicine leiden niet tot klinisch relevante veranderingen farmacokinetiek van enfuvirtide.
Enfuvirtide is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van enfuvirtide bij zwangere vrouwen bekend. Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten. Efuvirtide dient alleen tijdens de zwangerschap gebruikt te worden indien het potentiële voordeel opweegt tegen het risico. Het is niet bekend of enfuvirtide wordt uitgescheiden via de moedermelk. Moeders dienen geïnstrueerd te worden geen borstvoeding te geven.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Enfuvirtide is door de European Medicine Agency (EMEA) geregistreerd onder de merknaam Fuzeon® en wordt geleverd door Roche. Iedere flacon bevat 108 mg enfuvirtide. 1 ml gereconstitueerd Fuzeon®-oplossing bevat 90 mg enfuvirtide.
De dosering voor volwassenen en adolescenten > 16 jaar is 90 mg tweemaal daags subcutaan. Er is geen ervaring bij patiënten ouder dan 65 jaar. Het doseerschema voor kinderen > 6 jaar en adolescenten is gebaseerd op ervaring met een zeer beperkt aantal kinderen. De 1B-tekst geeft een doseerschema zoals gebruikt in lopende klinische onderzoeken. Er zijn geen gegevens over kinderen jonger dan 6 jaar.
De prijs van Fuzeon is 
1746,14 per maand.
Hiermee is het verreweg het duurste antiretrovirale geneesmiddel.
De hoge kosten worden door de fabrikant toegeschreven aan het ingewikkelde fabricageproces (een 106-staps synthese!). Gezien de productiecapaciteit kunnen wereldwijd het komende jaar momenteel slechts vijftienduizend personen behandeld worden. In 2005 zou de productie toereikend zijn voor behandeling van negenendertigduizend patiënten.[5 6] Farmacoeconomische studies zijn nog niet voorhanden.
Patiënten dienen op de hoogte worden gebracht dat niet bewezen is dat Fuzeon de overdracht van hiv kan voorkomen. Zij moeten dus de juiste voorzorgsmaatregelen blijven gebruiken, omdat Fuzeon geen genezing biedt. Bij vermoeden van het optreden van een longontsteking of overgevoeligheidsreacties moet de patiënt direct contact opnemen met de arts.[2]
Patiënten moeten geïnstrueerd worden bij reconstitutie het water zeer voorzichtig toe te voegen en niet te schudden in verband met gevaar voor schuimen. Fuzeon bevat geen conserveermiddel en moet onmiddellijk geïnjecteerd worden. Eventueel kan de oplossing maximaal 24 uur in de koelkast (2-8°C) worden bewaard. 1 ml van de oplossing moet subcutaan in bovenarm, buik of dijbeen geïnjecteerd worden. De injectie dient steeds op een andere plaats te worden toegediend.
De werkzaamheid van enfuvirtide bij therapieresistente patiënten is in de twee TORO-studies aangetoond. Op dit moment kan als voordeel van het middel worden aangemerkt het nog ontbreken van interacties en resistentie. Een groot nadeel is de toediening per injectie. Het wachten is op fusieremmers, die per os kunnen worden toegediend. Daarnaast zijn de exorbitante prijs en de beperkte beschikbaarheid van enfuvirtide grote problemen. Hierdoor is het mogelijk dat patiënten, die voor deze therapie in aanmerking zouden komen, niet kunnen worden behandeld. Voorlopig moet de plaats van enfuvirtide beperkt blijven tot de huidige indicatie voor resistente patiënten. Een plaats van enfuvirtide en de komende fusieremmers in een eerder stadium in de antiretrovirale combinatietherapie, met name in het licht van de ressistentieontwikkeling, moet eerst nog verder worden onderzocht.
1 Stolk L, Lüers JFJ. Antiretrovirale middelen; steeds meer geneesmiddelen, maar nog geen oplossing.Pharm Sel 2003;19:73-76.
2 Anonym. Samenvatting van de productkenmerken. http://www.emea.org.
3 Lalezari JP, Henry K et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348:2175-2185.
4 Lalezari A, Bonaventura C et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003;348:2186/2195.
5 Tashima KT, Carpenter CCJ. Fusion inhibition-a major but costly step forward in the treatment of HIV-1. N Engl J Med 2003;348:2249-2250.
6 Steinbrook R. HIV infection-a new drug and new costs.N Eng J Med 2003;348:2171-2172.