Gefitinib
pas in derde plaats effectief?
J.G. Maring en E.M. Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Gefitinib (Iressa®) is een cytostaticum behorend tot de groep van tyrosinekinaseblokkers. Gefitinib blokkeert competitief de werking van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), welke in tumorcellen vaak overmatig is geactiveerd. Tot dusver is gefitinib vooral onderzocht bij mensen met niet-kleincellig longcarcinoom. In een tweetal studies met respectievelijk 208 en 216 patiënten werd een respons gemeten van 18% en 12% en bedroeg de mediane tijd-tot-progressie respectievelijk 2,7 en 7 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, rash en acne. Een zeldzame maar enstige bijwerking is interstitiële longziekte.
Gefitinib zal naar verwachting worden geregistreerd voor de derdelijnsbehandeling van niet-kleincellig longcarcinoom, nadat platinahoudende chemotherapie en docetaxel hebben gefaald. Een kritische evaluatie van de behandeling met betrekking tot optreden van tumorrespons en bijwerkingen lijken op zijn plaats.
Abstract
The cytostatic gefitinib (Iressa®) is an inhibitor of tyrosine kinase. It competitively inhibits the action of epidermal growth factor receptor (EGFR), which is often overactive in tumour cells. To date, gefitinib has been investigated in patients with non-small cell lung cancer. In two studies, involving 208 and 216 patients, a response was measured in 18% and 12% of the patients and the median time to progression was 2.7 and 7 months, respectively. The most common side effects were diarrhoea, rash, and acne. Interstitial lung disease was a rare but very serious side effect. Probably gefitinib will be registered for the third-line treatment of non-small cell lung disease, when treatment with platinum-containing cytostatics and dosetaxel fails. A critical evaluation of the treatment with regard to tumour response and side effects seems warranted.
Kanker kan gezien worden als een genetische aandoening. Door mutaties in DNA in genen die celdeling en celgroei regelen en controleren, kunnen cellen ontstaan die ongecontroleerd kunnen groeien en delen. In de controle op celgroei en -deling spelen ondermeer groeireceptoren een belangrijke rol. De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is een tyrosinekinasereceptor uit de ErbB-familie, die in verschillende tumoren overmatig is geactiveerd. Receptoractivering stimuleert diverse intracellulaire substraten, die een rol spelen bij mitose en celgroei.
In het afgelopen decennium zijn diverse verbindingen ontwikkeld met EGFR als target. Hierbij wordt een tweetal benaderingen gevolgd: monoclonale antilichamen tegen het extracellulair ligand-bindend deel van de receptor of kleine moleculen die de werking van het receptorgebonden tyrosinekinase blokkeren. Een voorbeeld van eerstgenoemd type is trazustumab (Herceptin®), dat gericht tegen ErbB2 (ook wel HER2/neu) wordt ingezet bij borstkanker. Gefitinib (Iressa®) behoort tot het tweede type stoffen en is een oraal toegediend, selectieve, reversibele blokker van EGFR door competitieve blokkade van de binding van ATP aan de receptor, waardoor receptorfosforylering en kinaseactivering niet meer plaatsvindt.[1]
Gefitinib is het meest uitgebreid onderzocht bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en zal voor deze aandoening naar verwachting binnenkort in Nederland worden geregistreerd. De standaard eerstelijnsbehandeling voor gevorderd NSCLC bestaat uit gemcitabine gecombineerd met cisplatina of docetaxel gecombineerd met carboplatine. Momenteel lopen ook fase II-onderzoeken naar mogelijke toepassing van gefitinib bij colorectaal kanker, borstkanker, hoofd- en halstumoren en prostaatkanker. In dit artikel wordt uitsluitend ingegaan op de toepassing van gefitinib bij NSCLC, omdat uitsluitend voor die indicatie registratie is aangevraagd.
Dynamiek
EGF-receptoren zijn transmembraaneiwitten. Buiten het celmembraan bevindt zich het ligand-bindend receptordeel. Na receptorbinding ondergaat het eiwit - via een transmembraanelement - intracellulair een conformatieverandering, waardoor - als gevolg van fosforylering door ATP - activering van het intracellulair gelegen receptor kinase plaatsvindt. Deze gebeurtenissen veroorzaken het beschikbaar komen en fosforyleren van een hele reeks intracellulaire substraten, die celgroei stimuleren. In gezonde cellen is dit vooral van belang bij het herstellen van schade aan cellen. In tumoren is de receptor vaak overmatig geactiveerd. Gefitinib voorkomt activering van het receptortyrosinekinase door competitieve blokkade van ATP-binding aan de receptor.[1]
Kinetiek
Na orale inname verloopt de absorptie van gefitinib
langzaam. De piekplasmaconcentratie ligt 3 tot 7 uur na inname en de
biologische beschikbaarheid is gemiddeld 60%. Voedsel heeft hierop weinig
invloed. Gefitinib heeft een groot verdelingsvolume van circa 1400
liter. De eiwitbinding in plasma is ongeveer 90% en onafhankelijk van de
concentratie. De eliminatie verloopt in hoofdzaak via de lever, vooral door
metabolisering via CYP3A4, en door uitscheiding in faeces. De
eliminatiehalfwaardetijd is 48 uur. De uitscheiding via de nieren is
minder dan 4%. Na dagelijkse dosering werden tweemaal hogere spiegels
gemeten dan na eenmalige inname. Steady state plasmaconcentraties
worden na tien dagen bereikt.[2]
Vergelijkend onderzoek
Gefitinib is onderzocht in twee gerandomiseerde fase 2-onderzoeken in doseringen van 250 en 500 mg per dag bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).[3 4] De patiënten moesten eerder zijn behandeld met een platina bevattend chemotherapieschema, of met platina bevattende chemotherapie en docetaxel. In een Japans-Europese studie werden 208 evalueerbare patiënten met gevorderd NSCLC ingesloten. Het tumorresponspercentage (gedefinieerd als een afname van tumormassa van tenminste 50%) lag in deze studie op 18% (95% BI 11,5-27,3%). De mediane responsduur bedroeg 2,7 maanden.[3] In een Amerikaanse studie werden 216 patiënten met gevorderd NSCLC behandeld. Het tumorresponspercentage lag in deze studie op 12% (95% BI 6-20%) en de mediane responsduur was zeven maanden.[4]
In mei 2003 is door de FDA versneld registratie verleend aan gefitinib als derdelijnsbehandeling van patiënten met NSCLC, na falen van platina bevattende chemotherapie en docetaxel. Toestemming werd verleend ondanks negatieve uitkomsten van twee gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken bij ruim 2000 niet eerder met chemotherapie behandelde patiënten met NSCLC, waarbij 250-500 mg gefitinib werd toegediend in combinatie met paclitaxel plus carboplatine of gemcitabine plus cisplatina.[5 6] In deze onderzoeken werd geen effect op overleving, tumorrespons of tijd-tot-progressie gezien.
Over de onverwachte uitkomsten van deze onderzoeken is veel gespeculeerd.[7 8] Een suboptimale dosering van gefitinib is gesuggereerd, alsmede het bestaan van een antagonistisch effect tussen gefitinib en chemotherapie. Verder zou de subpopulatie van chemotherapie gevoelige cellen dezelfde kunnen zijn als de subpopulatie die gevoelig is voor gefitinib. In dat geval bestaat er geen additioneel of synergistisch effect. Tenslotte zou door een verdunningseffect een eventueel voordeel in een kleine groep patiënten onzichtbaar kunnen zijn temidden van een grote groep non-responders.[7]
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van gefitinib in de aanbevolen dagelijkse dosering van 250 mg zijn diarree (49%), rash (44%), acne (25%), droge huid (13%), misselijkheid (13%), braken (12%), jeuk (8%), anorexie (7%), asthenie (6%) en gewichtsverlies (3%). Minder frequent voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem (2%), dyspneu (2%), conjunctivitis (1%) en mondulceraties (1%). Een zeer ernstige bijwerking is interstitiële longziekte, waargenomen met een incidentie van 1% en met een fatale afloop bij een derde van alle gevallen. Bij acuut optreden of verergeren van luchtwegproblemen, moet de behandeling met gefitinib worden gestaakt totdat de uitkomst van nader onderzoek bekend is. Vooral bij patiënten met andere longaandoeningen of eerdere longbestraling lijkt het risico verhoogd.[9]
Asymptomatische verhoging van levertransaminasen is waargenomen tijdens behandeling met gefitinib. Periodieke controle van de leverfunctie wordt derhalve aanbevolen. Bij ernstige leverfunctiestoornissen moet staken van de therapie worden overwogen.[2]
Gefitinib heeft geen invloed op CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4. In studies met humane levermicrosomen is remming van CYP2C19 en CYP2D6 waargenomen. In patiëntenstudies is een verhoging van spiegels van metoprolol - een CYP2D6-substraat - gemeten. Rifampicine, een induceerder van CYP3A4, verlaagde de AUC van gefitinib in studies met gezonde vrijwilligers. Gelijktijdige toediening van itraconazol, een CYP3A4-blokker, deed in gezonde vrijwilligers de gefitinib-AUC toenemen. Hoge doses ranitidine gecombineerd met natriumbicarbonaat deden de gefitinib-AUC afnemen. Verlenging van de stollingstijd en bloedingen zijn waargenomen bij patiënten die ingesteld waren op coumarines tijdens behandeling met gefitinib.[2]
Bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor gefitinib of één van de tabletbestanddelen, is het middel gecontraïndiceerd.[2]
Gefitinib zal in Nederland door Astra Zeneca op de markt gebracht worden onder de merknaam Iressa®, in de vorm van tabletten van 250 mg. De aanbevolen dosis bedraagt eenmaal daags 250 mg. De prijs is nog niet vastgesteld.
Gefitinib heeft zwangerschapscategorie D. Gefitinib passeert de placenta. In dierproeven is in ratten een verhoging van neonatale mortaliteit waargenomen. In konijnen is een verlaging van het geboortegewicht gemeten na blootstelling aan een, twee maal hogere dosering dan gebruikelijk in mensen, uitgedrukt in lichaamsoppervlak. Het is onbekend of gefitinib overgaat in moedermelk. Wel zijn in ratten 11 tot 19 maal hogere concentraties gefitinib en metabolieten in melk gemeten dan in bloed. Derhalve wordt het geven van borstvoeding tijdens gebruik van gefitinib afgeraden.[2]
Patiënten dienen contact op te nemen met hun arts bij optreden van ernstige, aanhoudende diarree, misselijkheid en/of braken of bij het optreden of verergeren van klachten aan de luchtwegen, zoals kortademigheid en/of hoesten. Verder moet de arts worden bezocht bij irritatie van de ogen.[2]
De versnelde registratie van gefitinib door de FDA stelt de behandelend arts voor een dilemma. Hoewel werkzaamheid is aangetoond in een tweetal studies als derdelijnsbehandeling bij NSCLC na falen van cisplatine bevattende chemotherapie en docetaxel, doen de negatieve uitkomsten van twee gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken bij ruim 2000 niet eerder met chemotherapie behandelde patiënten met NSCLC, twijfel rijzen over de werkzaamheid van gefitinib. Ook door de breed gevoerde discussie over de soms fatale bijwerking interstitiële longziekte bemoeilijkt de keuze. Vooralsnog wordt de stof het voordeel van de twijfel gegund, mits toegepast als derdelijnstherapie. Wel lijkt, gezien de verwachte hoge prijs van de tabletten, een kritische evaluatie van de behandeling met betrekking tot optreden van tumorrespons en bijwerkingen op zijn plaats.
1 Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21:2787-2799.
2 FDA label Iressa®. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/021399lbl.pdf Geraadpleegd op 15 november 2003.
3 Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237-2246.
4 Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer. A randomized trial. JAMA 2003;290:2149-2158.
5 Johnson DH, Herbst R, Giaccone G, et al. ZD1839 ('Iressa') in combination with paclitaxel and carboplatin in chemotherapy-naïve patients with non-small-cell lung cancer: results from a phase III clinical trial (INTACT2). Ann Oncol 2002;13:128 (abstract 4680).
6 Giaccone G, Johnson DH, Manegold C, et al. A Phase III clinical trial of ZD1839 ('Iressa') in combination with gemcitabine and cisplatin in chemotherapy naïve patients with advanced non-small-cell lung cancer (INTACT 1). Ann Oncol 2002;13:2 (abstract 40).
7 Dancey JE, Freidlin B. Targeting epidermal growth factor receptor - are we missing the mark? Lancet 2003;362:62-64
8 Mitka M. Accelerated approval scrutinized. Confirmatory phase 4 studies on new drug languish. JAMA 2003;289:3227-3229.
9 Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, et al. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003;361:137-139.