schimmelnood breekt wet?

F. Holtkamp, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Het resultaat van betere behandelmethoden is een groeiend aantal immuungecompromiteerde patiënten. Dit heeft geleid tot een grotere incidentie van invasieve schimmelinfecties met ook minder voorkomende soorten zoals Fusarium en Zygomyceten. Het toenemende gebruik van antimycotica heeft tot gevolg dat enkele soorten vaker resistent zijn tegen het huidige aanbod van antimycotica en is daarmee bij sommige patiëntenpopulaties verantwoordelijk voor 60 tot 70 procent therapiefalen. In de zoektocht naar nieuwe middelen is nu naast de al geïntroduceerde tweedegeneratie triazool voriconazol ook posaconazol (Noxafil^®) op de markt gebracht, voor die gevallen waarin men niet uitkomt met de gebruikelijke antimycotica of waarin deze niet verdragen worden. Posaconazol is geregistreerd op basis van één fase III-studie. Vanwege de problemen met de behandeling van minder voorkomende infecties als fusariosis, chromoblastomycosis, mycetoma en coccidioidomycosis werd de effectiviteit voldoende bevonden om posaconazol hiervoor te registeren. Posaconazol is ook op basis van dit onderzoek geregistreerd voor de behandeling van aspergillosis, maar een vergelijkend onderzoek met caspofungin bij aspergillosis moet duidelijker gegevens opleveren over de effectiviteit.

Dat posaconazol alleen voorgeschreven mag worden door artsen die deskundig zijn in het behandelen van schimmelinfecties èn het feit dat dit middel niet vergoed wordt, beperken al de plaats van posaconazol. Echter nader onderzoek en goede follow-up zijn nodig om een juiste plaatsbepaling te kunnen maken. Dan kan tevens uit de effectiviteits- en veiligheidsgegevens beter bepaald worden of de huidige met-de-rug-tegen-de-muur registratie nog wel verdiend is.

Pharma Selecta 2006 (februari) nr 3

Abstract

A result of better treatment methods is a growing number of immunocompromised patients. This has led to an increased incidence of invasive fungal infections with less common species, such as Fusarium and Zygomycetes. The increased use of antifungal drugs has led to resistance of certain species to currently available drugs, which is responsible for treatment failure in 60-70% of certain patient populations. In addition to the second-generation triazole voriconazole, posaconazole (Noxafil^®) is now available for patients with refractory disease or who do not tolerate currently available antifungal drugs. Posaconazole has been licensed on the basis of only one phase III study in which it was considered to have ad-equate efficacy against less common infections that are difficult to treat, such as fusariosis, chromoblastomycosis, mycetoma, and coccidioidomycosis. On the basis of this study posaconazole has also been licensed for the treatment of aspergillosis, but a comparative study with caspofungin should provide clearer information about their efficacy and place in the treatment of aspergillosis.

For the moment, the use of posaconazole is limited because only a doctor experienced in the treatment of invasive fungal infections can start treatment and drug costs are not reim-bursed. Further research and good follow-up studies are -needed to obtain information about the safety and efficacy of posaconazole before it can be ascertained whether this li-cense for posaconazole for use as salvage therapy was justified.

Pharm Sel 2006;22:15-18.

Inleiding

Verdere ontwikkelingen in de behandeling van maligniteiten, orgaan- en stamceltransplantaties en immunodeficiënte patiënten (hiv-geïnfecteerden) betekent een groeiend aantal patiënten dat immuungecompromiteerd is. Dit heeft geleid tot een grotere incidentie van invasieve schimmelinfecties.[1] Hierbij ontstaan er naast de bekende infecties met Candida en Aspergillus ook infecties met minder voorkomende soorten zoals Fusarium en Zygomyceten.[2] Het toenemende gebruik van antimycotica heeft er toe geleid dat enkele van deze soorten vaak al resistent zijn tegen het huidige aanbod van middelen tegen schimmelziekten. Zo worden er bijvoorbeeld bij hemopoëtische stamceltransplantatie patiëntencijfers van 60 tot 70 procent voor therapiefalen genoemd, waaronder ook behandeling met voriconazol en caspofungin.[3] Het zoeken naar nieuwe antimycotica is daarmee noodzakelijk.

In Pharma Selecta is al eerder aandacht besteed aan het tweedegeneratie triazool voriconazol.[4] Posaconazol (Noxafil^®) is ook een tweede middel in deze groep en is inmiddels geregistreerd voor de behandeling van invasieve aspergillosis, fusariosis, chromoblastomycosis of mycetoma en coccidioidomycosis bij patiënten waarbij behandeling met amfotericine B en itraconazol ontoereikend is gebleken of niet wordt verdragen.[5] In dit artikel gaan we nader in op posaconazol.

Farmacologie

Dynamiek

Posaconazol behoort tot de groep van de triazolen. Triazolen remmen het enzym lanosterol 14 alpha-demethylase (CYP51) in de synthese van ergosterol, dat essentieel is voor de opbouw van de celmembraan van gisten.[5]

Posaconazol vertoont activiteit tegen Aspergillus-soorten, Zygomycetes, Candida-, Fusarium-soorten en soorten waaronder Cryptococcus coccidiodes en Histoplasma.[2]

Kinetiek

Posaconazol heeft een lineaire kinetiek bij doseringen tot 800 mg per dag met een T_max van gemiddeld 5 uur. Posaconazol wordt het beste opgenomen met een vetrijke maaltijd.[5] Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 35 uur. Er wordt 17% omgezet in metabolieten waarvan de meerderheid in glucuronideconjugaten.[5] Het grootste gedeelte (ongeveer 77%) wordt utgescheiden via de faeces.[2] Steady-state wordt bereikt na 7 tot 10 dagen.[5]

Dosisaanpassing bij oudere patiënten, verschillende rassen of slechte nierfunctie is niet nodig.[5 ;7] Wegens beperkte gegevens van patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dient posaconazol met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met deze stoornis.[5]

Klinisch onderzoek

Posaconazol is geregistreerd op basis van een niet-gepubliceerd fase III-onderzoek. Dit onderzoek betrof een open-label, multicenter, niet-vergelijkend onderzoek om primair de orale suspensie te evalueren op werking bij patiënten met invasieve schimmelinfectie bij wie standaardtherapie niet geholpen had. De vergelijking met een placebogroep werd gehaald uit een externe retrospectieve studie, gebaseerd op gegevens uit de medische status van de patiënten. De data van beide studies werden tegelijk blind beoordeeld door een Data Review Committee (DRC) bestaande uit twee radiologen en vijftien deskundigen op het gebied van diagnose en behandeling van schimmelinfecties.[6]

De patiëntenpopulatie in dit onderzoek bestond voornamelijk uit personen ouder dan 18 jaar en enkele kinderen vanaf 13 jaar. De patiënten hadden een bewezen of vermoede invasieve schimmelinfectie die niet reageerde op de bestaande behandeling, bij wie een levensbedreigende toxiciteit ontstond of bij wie de bestaande therapie niet gegeven kon worden door orgaandisfunctie. Ook werden patiënten ingesloten bij wie na monstername een Aspergillus of Fusarium werd aangetoond.[6]

Er bestaan geen duidelijke richtlijnen om te bepalen of iemand uitbehandeld is met de bestaande therapie, waardoor de DRC als criteria gebruikte: dat patiënten voldoende lang behandeld waren met een effectief middel (opinie DRC) tegen de infectie en waarbij verandering van therapie aangewezen was, ondersteund door het falen van therapie, of waar van verdere progressie van de ziekte sprake was - ondersteund door een aantal niet genoemde definities. Bij de controlegroep moest op basis van enkele criteria aangetoond zijn dat de patiënten invasieve schimmelinfectie hadden gehad die niet reageerde op de standaardbehandeling en waarbij voldoende gegevens beschikbaar waren om de respons te bepalen. Een groot deel van de patiënten in de controlegroep was afkomstig uit de centra waar ook het onderzoek met posaconazol werd uitgevoerd, waarbij overlap bestond in de jaren van het onderzoek. Uit de beschrijving blijft onduidelijk op basisvan welke criteria een patiënt werd opgenomen in de posaconazolgroep danwel niet, en daarbij later is beoordeeld binnen de placebogroep.[6]

De primaire analyse werd niet gebaseerd op het totaal aantal geïncludeerde patiënten, maar op de patiënten waarvan minimaal één algehele respons was vastgelegd die door het DRC nader beoordeeld kon worden - een modified intention to treat subset. Van de 330 respectievelijk 279 patiënten werden er daardoor uiteindelijk 238 respectievelijk 218 in de analyse meegenomen uit de behandelde groep en de placebogroep. Het primaire eindpunt was namelijk de gehele respons aan het einde van de behandeling zoals vastgesteld door de DRC. Het einde van de behandeling was vastgesteld als 7 dagen na de 365ste dag van de studie, of de laatste dosis posaconazol, of als de behandeling minimaal 14 dagen werd gestopt. (Follow-up informatie was namelijk niet beschikbaar bij de retrospectieve controlestudie.) Als de patiënten een gehele of klinisch relevante verbetering lieten zien op basis van symptomen en histologisch en radiologisch onderzoek dan werden deze als responder aangemerkt. Indien de ziekte stabiel bleef of faalde werd dit als non-responder aangegeven. Hierbij werd een Odds ratio berekend van 1,75 (95% BI:1,01-3,02) van behandeling met posaconazol ten opzichte van niet-behandelen met posaconazol. Subanalyses per schimmelsoort werden berekend. Voor Aspergillus-infectie werd een Odds ratio berekend van 2,11 (95%BI:1,14-3,92) voor 107 tegenover 86 patiënten. Op basis van de uitkomst van deze studie is posaconazol wel geregistreerd voor het behandelen van Aspergillus. Er is echter afgesproken om nog een prospectieve gerandomiseerde, gecontroleerde, vergelijkende studie te doen tussen posaconazol en caspofungin bij aspergillosis die niet behandeld kan worden met amfotericine B of itraconazol, om meer informatie te krijgen over de effectiviteit en veiligheid van po-saconazol.[6]

Verder werden subanalyses voor fusariosis, chromoblastomycosis of mycetoma, en coccidioidomycosis gedaan, waarbij de behandelgroepen varieerde van 11 tot 18 patiënten en de controlegroepen van 2 tot 7 patiënten. Hierop werden tevens Odds ratio's berekend met hoge spreiding. Posaconazol is geregistreerd voor deze genoemde aandoeningen. Voor zygomycosis, candidiasis en cryptococcosis waren de gegevens te weinig of te heterogeen voor een indicatie voor behandeling met posaconazol volgens de wetenschappelijke discussie van de EMEA.[6]

Bijwerkingen

Van de in totaal 1770 vrijwilligers dan wel patiënten werden de bijwerkingen misselijkheid (6%) en hoofdpijn (8%) het vaakst gezien. Daarnaast kwamen neutropenie, anorexie, slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie, slaperigheid en opvliegers vaak voor (>1/100, <1/10).[5] Bij 12 van de 102 posaconazolgebruikers die langer dan zes maanden werden behandeld, werden ernstige bijwerkingen gezien. Een verlenging van het QTc-interval, nefrotoxiciteit en adrenale insufficiëntie werden daarbij als ernstige bijwerkingen aangemerkt.[2] Voor de rest waren de bijwerkingen vergelijkbaar met de gehele behandelingsgroep.[2]

Interacties

Posaconazol wordt geglucuronideerd via de UDP-glucuronidatie en is een substraat voor p-glycoproteïne. Inhibitoren zoals verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine en erythromycine kunnen posaconazolspiegel laten stijgen. Inductoren als rifampicine, rifabutine en bepaalde anticonvulsiva kunnen de posaconazolspiegel doen dalen.[5] Dergelijke effecten werden dan ook aangetoond in combinatie met rifabutine, fenytoïne, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers.[2 ;5] Posaconazol is inhibitor van het CYP3A4 waardoor een interactie met CYP3A4-substraten verwacht kan worden. Gelijtijdig gebruik met ergotamine-alkaloïden, HMG-CoA reductase-remmers en vinca-alkaloïden kunnen het best vermeden worden. Nauwgezette controle en/of eventuele dosisaanpassing is nodig bij antiretrovirale middelen, enkele benzodiazepines, enkele calciumkanaalblokkers, ciclosporine, tacrolimus en sirolimus.[2 ;5] Een bijkomstige verlenging van het QT-interval of torsade de pointes kan optreden bij middelen als terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine. Gelijktijdig gebruik van deze middelen wordt dan ook afgeraden.[5]

Contra-indicaties

Posaconazol is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen en bij gebruik van een aantal CYP3A4-substraten zoals genoemd onder interacties.[5]

Verminderde lever- of nierfunctie geeft geen aanleiding om posaconazol niet te gebruiken. Wel dient, wegens beperkte gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, posaconazol met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een ernstige leverstoornis.[5]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dierexperimenten is reproductietoxiciteit gebleken. Vruchtbare vrouwen dienen dan ook effectieve contraceptie te gebruiken tijdens behandeling met posaconazol. Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.[5]

Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten. De excretie van posaconazol in de moedermelk werd niet bij de mens onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Posaconazol wordt op de markt gebracht onder de naam Noxafil^® door Schering-Plough als een witte suspensie voor oraal gebruik in een concentratie van 40 mg/ml.

Noxafil moet worden toegediend in een dosis van 400 mg (10 ml) tweemaal per dag bij de maaltijd, of met een dosis van 240 ml van een voedingssupplement. Bij patiënten die geen maaltijd of voedingssupplement kunnen verdragen, moet Noxafil worden toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) viermaal per dag.

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van invasieve schimmelinfecties.[5]

Voorlichting aan de patiënt

Posaconazol (Noxafil^®) is een geneesmiddel dat wordt gegeven om een infectie met een schimmel of een gist te bestrijden. Het middel dient gedurende langere tijd gebruikt te worden. Indien er klachten ontstaan moet direct contact worden opgenomen met de arts of apotheker. Het is belangrijk dat arts en apotheker weten welke middelen u nog meer gebruikt, omdat posaconazol met bepaalde geneesmiddelen niet samen gebruikt mag worden.

U dient het middel te schudden voor gebruik. Neem het middel zoals voorgeschreven door de arts. U dient Noxafil in te nemen tijdens de maaltijd of anders zoals voorgeschreven door de arts.

Conclusie

Posaconazol is geregistreerd op basis van een uiterst ongewone fase III-studie, waarbij een externe retrospectieve controlegroep werd gebruikt. Het onderzoek is nog niet gepubliceerd (zomer 2006) en het is niet mogelijk aan volledige informatie te komen. Vergelijking tussen de retrospectieve studiegroep en de prospectieve behandelgroep dient met terughoudendheid geïnterpreteerd te worden.[6] Het ontbreken van redenen waarom patiënten in dezelfde periode in hetzelfde centrum geïncludeerd konden worden, in ofwel de behandelgroep of de placebogroep, kan worden betwijfeld. Ook kunnen vraagtekens geplaatst worden bij de invloed van de commissie op wier criteria patiënten uiteindelijk werden beoordeeld en waarvan de bevindingen werden meegenomen in de analyse. Wellicht wordt in een toekomstige publicatie hier meer informatie over gegegeven.

Vanwege de toenemende resistentie en de daardoor ontstane problemen om minder voorkomende infecties als fusariosis, chromoblastomycosis, mycetoma en coccidioidomycosis te behandelen, werd de effectiviteit voldoende bevonden om posaconazol hiervoor te registeren. Posaconazol is wel geregistreerd voor invasieve aspergillosis, maar een prospectief, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met caspofungin moet betere gegevens opleveren over de effectiviteit bij aspegillosis. Daarnaast zou - op basis van de studie - een conclusie getrokken kunnen worden over de plaatsbepaling. Ook de plaats ten opzichte van voriconazol is niet duidelijk, terwijl voor dit middel vergelijkende onderzoeken zijn gedaan en het ook een toedieningsvorm per injectie kent. Vooralsnog is de plaats van posiconazol beperkt doordat de behandeling alleen gestart kan worden door een arts die ervaren is in de behandeling van invasieve schimmelinfecties en door het feit dat posaconazol niet vergoed wordt.[5]

Nader onderzoek en goede follow-up zijn dus nodig om meer informatie te verkrijgen over effectiviteit en veiligheid, voordat bepaald kan worden of deze met-de-rug-tegen-de-muur registratie nog steeds verdiend is. Op basis van de huidige gegevens kan nog geen goede plaatsbepaling worden vastgesteld.

Literatuur

1 ;Dodds Ashley ES. Posaconazole. Drugs Today 2005;41:393-400.

2 ;Keating GM. Posaconazole. Drugs 2005;66:1553-1567.

3 ;Kuiper L, Kan HJM. Voriconazole, een tweede generatie triazol.

Pharm Sel 2003;19:46-50.

4 ;Torres HA. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis 2005;5:775-785.

5 ;Annoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Noxafil^®.

6 ;CPMP scientific discussion Noxafil^®. EMEA 2005.

7 ;Courtney R. Posaconazole. Pharmacokinetics, safety, and tolerability in subjects with varying degrees of chronic renal desease.

J Clin Pharmacology 2005;45:185-192.