Cervarix®
eerste stap in bestrijding humaan papillomavirusinfectie

H.P. Roelevink en E.M. Engel-Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting 

Infecties met humaan papillomavirus type 16 en 18 worden aangetroffen bij ongeveer zeventig procent van de vrouwen die baarmoederhalskanker ontwikkelen. Humaan papillomavirus
type 16 en 18 L1-eiwitvaccin (Cervarix®) is effectief in het voorkomen van een infectie met humaan papillomavirus type 16 en 18 bij vrouwen die nog niet zijn geïnfecteerd met een van deze twee typen humaan papillomavirus. Bovendien beschermt
toediening van het vaccin ook tegen het ontstaan van laesies in de cervix als gevolg van een infectie met deze twee typen van dit virus. Niet bekend is hoe lang het vaccin bescherming biedt. Ook is niet bekend of, en wanneer een booster nodig is.

Abstract

About 70 percent of women with cervical cancer are infected with human papillomavirus (HPV) types 16 and 18. An L1 protein
vaccine against HPV types 16 and 18 (Cervarix®) prevents
infection in women not previously infected with these HPV types. Moreover, vaccination prevents the development of cervical lesions as a consequence of infection with HPV types 16 and 18. It is not known how long the vaccine pro-vides protection or when booster injections are needed.

Pharm Sel 2008;24:12-14.

Inleiding

Het is algemeen geaccepteerd dat infectie met humaan papillomavirus
(HPV) de belangrijkste oorzaak is in het ontstaan
van baarmoederhalskanker. Uit recent onderzoek is gebleken dat HPV kan worden aangetoond bij 98,7% van alle gevallen van baarmoederhalskanker. HPV-infecties behoren
tot de meest algemene seksueel overgedragen infecties
en de infectiegraad varieert van 25% in veel Europese landen tot 70% in de Verenigde Staten en 90% in bepaalde landen in Afrika.
HPV infecteert de epitheelcellen van de huid en mucosa. Tot op heden zijn op basis van verschillen in de oncogenen E6 en E7 en het belangrijkste capside-L1-eiwit meer dan honderd verschillende genotypen van het virus beschreven. Hiervan infecteren ongeveer veertig typen het gebied rond de anus en de genitaliën; zestien zijn sterk oncogeen. De HPV-typen 16 en 18 worden het meest gevonden bij baarmoederhalskanker,
waarbij HPV 16 in 54% van de gevallen en HPV 18 bij ongeveer 17%.
De tijd die verstrijkt van infectie met een humaan papillomavirus
tot het ontwikkelen van kanker, bedraagt gewoonlijk
meer dan twintig jaar. Infectie met HPV alleen is echter niet voldoende om het ontstaan van baarmoederhalskanker te veroorzaken. Verondersteld wordt dat ook roken, langdurig
gebruik van orale anticonceptiva en frequent wisselende seksuele contacten een rol spelen bij het ontstaan ervan.
Meer dan 90% van de HPV-infecties heeft een subklinisch verloop en is na één tot twee jaar niet meer aantoonbaar als gevolg van onderdrukking door het immuunsysteem. Bovendien
verdwijnen veel laesies in de cervix na enige tijd spontaan.
Er worden drie klassen laesies onderscheiden, gemaakt op basis van de cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN)-graad. Uit onderzoek is gebleken dat 57% van de CIN1-laesies
spontaan verdwijnt, voor de CIN2-laesies is dat 43% en 32% bij de CIN3-laesies. Het mechanisme hierachter is niet duidelijk, maar betekent wel dat er zich geen baarmoederhalskanker
ontwikkelt. Na besmetting kunnen bij 50 tot 70% van de geïnfecteerde vrouwen antilichamen worden aangetoond, die lange tijd aanwezig blijven en bovendien worden gevonden in tamelijk stabiele concentraties. De antilichamen
zijn specifiek en bieden alleen bescherming tegen één HPV-type.1
In 2006 kwam het eerste vaccin tegen HPV op de markt.2 Met de introductie van humaan papillomavirusvaccin type 16 en 18, Cervarix®, is er nu een tweede vaccin beschikbaar.

Farmacologie

Dynamiek
Humaan papillomavirusvaccin is een niet-infectieus recombinant
vaccin bereid uit gezuiverde virus like particles (VLP) van het belangrijkste capside-L1-eiwit van oncogene HPV-typen 16 en 18. VLP’s bevatten geen viraal DNA en kunnen daarom geen cellen infecteren, zich niet reproduceren of een ziekte veroorzaken. De VLP’s zijn gebonden aan gehydrateerd
aluminiumhydroxide. Door toediening van deze VLP’s wordt een humorale immuunrespons opgewekt. Hierdoor is het immuunsysteem in staat om infectie met HPV-type 16 en 18 te onderdrukken. Als gevolg hiervan wordt ook de ontwikkeling van door HPV-type 16 en 18 gemedieerde
vulvaire, vaginale en cervicale laesies voorkomen.1 

Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.

Klinisch onderzoek

Er zijn drie onderzoeken waarin de werkzaamheid van Cervarix® is aangetoond.
Onderzoek HPV-001 is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek, dat in verschillende centra
werd uitgevoerd. Geïncludeerd werden alleen vrouwen die na testen negatief bleken te zijn voor veertien verschillende
oncogene HPV-types. Bovendien waren deze vrouwen seronegatief voor HPV 16 en HPV 18 en vertoonden een normale cytologie (n=1113). Het primaire eindpunt was infectie
met HPV 16 of HPV 18 bevestigd door ten minste één positieve HPV 16- of HPV 18-DNA-PCR-uitkomst in cervicovaginale
monsters. Het vaccin bleek in 100% van de gevallen
bescherming te bieden tegen persisterende HPV 16- of HPV 18-infecties (p<0,0001). Een secundair eindpunt was de aanwezigheid van een gedurende ten minste zes maanden persisterende infectie van HPV 16 en/of HPV 18, bevestigd door ten minste twee positieve HPV 16- of HPV 18-DNA-PCR-uitkomsten in cervicovaginale monsters.3
HPV-001 werd gevolgd door HPV-007, waarin 70% van de geïncludeerden (n=776) uit HPV-001 gedurende 36 maanden
werden gevolgd om de langetermijneffectiviteit te bepalen.
HPV-001 en HPV-007 waren in grote lijnen gelijk van opzet, omdat men er zeker van wilde zijn dat de resultaten juist en op dezelfde manier werden geïnterpreteerd. Effectiviteit
werd in de onderzoeken aangetoond door het al of niet optreden van een HPV 16- en/of HPV 18-infectie bepaald door het voorkomen van ten minste één positieve HPV-16- of HPV 18-DNA-PCR-uitkomst in cervicovaginale monsters.
4 Er waren vijf gevallen van gedurende twaalf maanden persisterende HPV 16- en/of HPV 18-infecties in de controlegroep
(vier HPV 16 en één HPV 18) en één geval in de vaccingroep
(HPV 16). In onderzoek HPV-007 was de effectiviteit
van Cervarix® tegen twaalf maanden persisterende HPV 16- en/of HPV 18-infecties 100%. In de controlegroep traden
veertien persisterende infecties op (tien HPV 16 en vier HPV 18).
De effectiviteit van Cevarix® is aangetoond in twee nog lopende,
dubbelblind gecontroleerde, gerandomiseerde fase II- en III-onderzoeken, waarbij in totaal 18644 vrouwen met een leeftijd tussen de 15 en 25 jaar werden geïncludeerd. Het onderzoek duurt in totaal 36 maanden.
In het fase III-onderzoek (HPV-008) werden vrouwen geïncludeerd
onafhankelijk van hun cytologie in baseline, HPV- en DNA-status. Er werden in totaal 9319 vrouwen gevaccineerd
en er bevonden zich 9325 vrouwen in de controlegroep.
Het primaire eindpunt is het ontstaan van CIN2+-laesies onder invloed van een HPV 16- en/of HPV 18-infectie
bevestigd door aantonen van HPV 16 of HPV 18 in de laesie door middel van DNA-PCR. Tijdens het onderzoek werd het ontstaan van CIN2- of CIN3-laesies gebruikt als een marker voor het ontstaan van baarmoederhalskanker. Een secundair eindpunt is de aanwezigheid van een gedurende
twaalf maanden persisterende infectie van HPV 16 en/of HPV 18.
Uit een interimanalyse na 24 maanden bleek dat beide eindpunten
voor HPV-16 statistisch significant waren, met een effectiviteit tegen CIN2+-laesies van 93,3% (p=0,0005), echter
voor HPV 18 werd geen statistisch verschil gevonden tussen de vaccingroep en de controlegroep (effectiviteit 83,3%, p=0,1249). Dit werd veroorzaakt door een lage incidentie
in het optreden van infecties. Om deze reden werd gekeken naar een subgroep, waarbij vrouwen werden uitgesloten
die een abnormale cytologische status hadden. In deze groep bleek bij het secundaire eindpunt het vaccin een effectiviteit te hebben van 100% (p=0,0625). Voor HPV 16 is de effectiviteit dan ook 100% (p<0,0001).
Nader onderzoek van de resultaten werd uitgevoerd om te bepalen hoe effectief het vaccin was in het voorkomen van laesies veroorzaakt door HPV 16 en/of HPV 18. Er van uitgaand
dat het HPV 16 en/of HPV 18 moet kunnen worden aangetoond in cytologische monsters voorafgaand aan het ontstaan van de CIN2+-laesies. Hierdoor werden drie gevallen
uitgesloten. In de controlegroep bleken er bij twintig vrouwen CIN2+-laesies te zijn ontstaan, en in de vaccingroep
geen. De effectiviteit was dus 100% (p<0,0001).5 Uit het onderzoek is niet gebleken dat het vaccin bescherming
biedt tegen het verder ontwikkelen van een HPV 16- en/of HPV 18-infectie wanneer deze op het moment van vaccinatie al aanwezig is.
HPV-008 is op dit moment nog niet beëindigd.
Uit samengevoegde data van verschillende onderzoeken blijkt dat bij 99,9% van geïncludeerde seronegatieve personen
seroconversie is opgetreden voor zowel HPV 16 en HPV 18 één maand na de toediening van de derde dosis van het vaccin.
Er is geen onderzoek beschikbaar waarin Cervarix® wordt vergeleken met het al langer beschikbare Gardasil®.

Bijwerkingen

De volgende bijwerking zijn gemeld. Zeer vaak (>10%): hoofdpijn, myalgie, pijn, roodheid en zwelling van huid op plaats van injectie, vermoeidheid. Vaak (>1%): nausea, braken,
diarree, abdominale pijn, jeuk, pruritus, rash, urticaria, atralgie, koorts. Soms (>0,1%): bovenste luchtweginfectie, induratie en lokale paresthesie op de plaats van de injectie.6

Interacties

Er zijn geen gegevens bekend over de gelijktijdige toediening
van humaan papillomavirusvaccin met andere vaccins. Toediening aan patiënten die worden behandeld met immunosuppressieva
kan leiden tot een inadequate respons.1 6 

Contra-indicaties

Humaan papillomavirusvaccin dient niet te worden toegediend
bij overgevoeligheid voor de actieve bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Bovendien moet bij personen die lijden aan een acute, ernstige en met koorts gepaard gaande ziekte, de toediening van humaan papillomavirus vaccin te worden vermeden.6

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met humaan
papillomavirusvaccin bij zwangere vrouwen. Vaccinatie
tijdens zwangerschap moet om deze reden worden vermeden.
Ook zijn er geen gegevens beschikbaar over de veiligheid
bij gebruik tijdens lactatie. Vaccinatie tijdens lactatie dient derhalve te worden vermeden.1 6

Handelspreparaat, dosering en prijs

Humaan papillomavirus type 16 en 18 L1-eiwitvaccin wordt door GlaxoSmithKline Biologicals SA op de markt gebracht onder de naam Cervarix®. Het vaccin is beschikbaar als suspensie
voor injectie in een ampul en een voorgevulde spuit die 20 μg bevatten van humaan papillomavirus 16 en 18 L1-eiwitten.
Cervarix® is geïndiceerd voor de preventie van hooggradige cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN2 en 3) en baarmoederhalskanker
veroorzaakt door humaan papillomavirus typen 16 en 18. Het vaccin dient niet te worden toegediend aan meisjes jonger dan tien jaar. Het aanbevolen vaccinatieschema
is 0,1 en 6 maanden door middel van een intramusculaire
injectie. Er zijn geen gegevens bekend over het tijdstip
waarop een boosterdosis moet worden toegediend.
Voorlichting aan de patiënt
Humaan papillomavirusvaccin dient tot aan het moment van toedienen in de koelkast te worden bewaard. Vaccinatie met het vaccin biedt geen volledige bescherming tegen het ontstaan van baarmoederhalskanker, maar wel tegen 70% van de mogelijke verwekkers daarvan.

Conclusie

Beperken we ons tot de werkzaamheid van Cervarix®, dan blijkt uit het weinige tot nu toe bekende en gepubliceerde onderzoek dat Cervarix® effectief is in het opwekken van een specifieke antistofrespons voor de HPV-typen 16 en 18. Deze antistoffen zijn ook na 36 maanden nog aantoonbaar. Momenteel is niet duidelijk hoe lang de antistof aanwezig blijft door het ontbreken van gegevens op langere termijn. Het opwekken van een antistofrespons resulteert ook in het uitblijven van CIN2+-laesies als gevolg van een infectie met de HPV-typen 16 en 18. Nog niet bekend is of en wanneer er een booster nodig is.
Op het moment van schrijven wordt wereldwijd gediscussieerd
over de wenselijkheid van het opnemen van vaccinatie tegen baarmoederhalskanker in de verschillende vaccinatieprogramma's.
Deze discussie wordt bemoeilijkt doordat de momenteel beschikbare vaccins geen volledige bescherming bieden tegen baarmoederhalskanker, maar tegen 70% van de mogelijke verwekkers. Bovendien moet de effectiviteit tegen het ontstaan van baarmoederhalskanker nog worden aangetoond. Verder ontwikkelt zich bij meer dan 90% van de vrouwen die besmet raken met HPV geen baarmoederhalskanker,
en is het gunstigste moment om tot vaccinatie over te gaan een dusdanig jonge leeftijd dat dit tot heftige discussie leidt in conservatieve kringen. Daar staat tegenover
dat er in Nederland jaarlijks ongeveer tweehonderd vrouwen overlijden aan baarmoederhalskanker.
Maatregelen zoals het gebruik van een condoom schijnen geen bescherming te bieden doordat het virus ook lijkt te kunnen worden overgedragen door lichamelijk contact in het genitale en anale gebied zonder dat hierbij sprake is geweest
van coïtus.

Literatuur

1 www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-en6.pdf, scientific discussion, geraadpleegd januari 2008.
2 Blaauw SR, Wal J van der. Vaccin tegen HPV, baarmoederhalskanker
van de baan? Pharm Sel 2006;22:133-135.
3 Harper et al. Effiacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention
of infection with human paillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial.
Lancet 2004;364:1757-1765.
4 Harper et al. Sustained efficacy up to 4,5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247-1255.
5 Paavonen et al. Efficay of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human paillomavirus
types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161-2170.
6 www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-PI-nl.pdf, productkenmerken, geraadpleegd januari 2008.