Buprenorfine matrixpleister, pijnbestrijding via de huid

S.F. Idzinga en L.M.L Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Matrixpleisters met de partiële opiaatagonist buprenorfine (Transtec®) zijn verkrijgbaar in sterktes van 35, 52,5 en 70 μg/uur. In twee kleine klinische, gerandomiseerde studies had buprenorfine transdermaal een statistisch significant beter analgetisch effect dan placebo: in de eerste studie waren de percentages responders in de 35,0 μg/uur-, 52,5 μg/uur- en placebogroep
respectievelijk gelijk aan 36,6, 47,5 en 16,2% (p=0,032 en p=0,003). In de tweede studie nam de gemiddelde
dagelijkse behoefte aan sublinguaal buprenorfine als aanvullende
pijnmedicatie af met 0,6 mg (SD 0,4) in de buprenorfine
35,0 μg/uur-groep en met 0,4 mg (SD 0,4) in de placebogroep. Er is geen vergelijkend onderzoek gedaan met fentanyl TS. Buprenorfine in transdermale toedieningsvorm lijkt een optie als (alleen) sublinguale buprenorfinetoediening niet mogelijk is. Voor transdermale opioïdtoediening blijft fentanyl voorlopig eerste keus.

Abstract 

Matrix patches containing the partial opiate agonist bu-prenophine (Transtec®) are available in doses of 35, 52.5, and 70 μg/h. Two small randomized clinical trials showed transdermal
buprenorphine to have a statistically better analgesic effect than placebo: the proportion of responders in the first study was 36.6%, 47.5%, and 16.2% for the doses 35.0 μg/h, 52.5 μg/h, and placebo, respectively (p=0.032 and p=0.003). In the second study, the daily requirement for sublingual buprenorphine
as additional analgesic decreased by 0.6 mg
(SD 0.4) with buprenorphine 35.0 μg/h and by 0.4 mg
(SD 0.4) with placebo. There is no comparative study with fentanyl TS. Transdermal buprenorphine would appear to be an option if sublingual buprenorphine cannot be adminis-tered. Fentanyl currently remains the first choice when opi-ates are administered transdermally.

Pharm Sel 2008;24:15-18.

Inleiding

Pijn is nociceptief of neuropathisch. De eerste vorm van pijn wordt in het algemeen veroorzaakt door bestaande of dreigende weefselbeschadiging. Hierbij worden pijnreceptoren
– de vrije uiteinden van sensibele zenuwen – (in)direct geprikkeld door neurotransmitters of chemische mediatoren,
zoals substance-P. Nociceptieve pijn wordt geremd door endogene opioïde peptiden: de endorfinen. Neuropathische pijn ontstaat door dysfunctie of beschadiging van het perifere
of centrale zenuwstelsel, waardoor een abnormale pijnervaring
of allodynie kan optreden.
Symptomatische pijnbestrijding, gebaseerd op de pijnladder van de World Health Organisation kan nodig zijn wanneer de oorzaak van de pijn niet behandeld kan worden. Deze pijnladder bestaat uit de volgende stappen:1

1a - paracetamol
1b - NSAID
1c - paracetamol + NSAID
2 - zwakwerkend opioïde toevoegen of hier op overstappen
3 - sterkwerkend opioïde toevoegen of hier op overstappen
4 - parenterale toediening van een opioïde

Opioïden zijn onder te verdelen in opiaatagonisten (bijvoorbeeld
morfine en fentanyl) en partiële opiaatagonisten (buprenorfine
en pentazocine). Welk middel bij acute, hevige pijn wordt toegepast, wordt individueel bepaald. Bij chronische,
hevige pijn (bij maligniteiten2) is morfine eerste keus. Het Nederlands Huisartsen Genootschap adviseert om over te stappen op een fentanylpleister of parenteraal morfine als orale toediening problematisch is. Effect en bijwerkingen van verschillende opioïden kennen een intra- en interindividuele variatie. Op basis van klinische ervaring wordt opioïdrotatieaanbevolen bij onvoldoende pijnstilling of hinderlijkeen/of onacceptabele bijwerkingen.
Bij overstappen van een opiaatagonist op een partiële opiaatagonist
kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. Bij overstappen van een partiële op een volledige agonist kan het enige tijd duren voordat het analgetische effect van de volledige agonist intreedt. Bovendien vertonen de partiële opiaatagonisten een zogenaamd plafondeffect: boven een bepaalde dosis (voor buprenorfine > 1,6 mg/dag) is er geen toename meer van het analgetisch effect, maar wel van de bijwerkingen.
De opioïden zijn toepasbaar in orale, rectale en transdermale toedieningsvormen en als injectie. Van de partiële opiaatagonistbuprenorfine zijn in Nederland op dit moment drie toedieningsvormen beschikbaar: buprenorfine HCl injectievloeistof0,3 mg/ml voor intra musculaire injectie (Temgesic®), een oromucosale tablet 0,2 mg (Temgesic S.L.®) en de in januari 2007 geregistreerde buprenorfine matrixpleister(Transtec®). De indicatie voor de matrixpleister luidt:ernstige chronische pijn die niet reageert op een behandeling
van niet-opioïde analgetica.3

Farmacologie

Dynamiek
De opioïden en partiële opiaatagonisten oefenen hun effect uit via de μ- ,κ- ,δ- en σ-receptoren. De μ-receptoren zijn betrokken
bij supraspinale pijnbestrijding, euforie, (lichamelijke)
afhankelijkheid en ademhalingsdepressie, de κ-receptoren
bij spinale pijnbestrijding, sedering en pupilvernauwing,
de σ-receptoren bij ademhalingsprikkeling, dysforie, hallucinaties en stimulatie van vasomotore centra en de δ-receptoren – waarschijnlijk – bij de pijnbestrijding.2 3 Buprenorfine
is een partiële agonist van de μ-receptor en een antagonist van de κ-receptor.2 4
Kinetiek
Buprenorfine wordt vanuit de matrixpleister door de huid geabsorbeerd. Er is sprake van een gecontroleerde, continue afgifte. Het bindt voor ongeveer 96% aan plasmaeiwitten. De minimale effectieve plasmaconcentratie (100 pg/ml) wordt bij het voor de eerste keer aanbrengen van de pleister bereikt na 12-24 uur. Cmax is gelijk aan 200 - 300 pg/ml en Tmax bedraagt 60 - 80 uur (informatie uit studies met de
35 μg/uur pleister).3 Ter vergelijking: na sublinguale toediening
van buprenorfine 0,4 mg zijn Cmax en Tmax gelijk aan respectievelijk 500-800 pg/ml en 2,5 uur (1 - 3 uur).9 De eliminatiehalfwaardetijd
bedraagt ongeveer 30 uur (22 - 36 uur) en is langer dan na gebruik van andere toedieningsvormen
(waarbij Tel = 3 - 4 uur2 9) als gevolg van depotvorming in de huid. Buprenorfine wordt voor een derde in de lever gemetaboliseerd tot norbuprenorfine of N-dealkylbuprenorfine
en glucuronide-geconjugeerde metabolieten. Dertig procent van dit in de lever gemetaboliseerde deel wordt omgezet
door CYP3A4. De metabolieten worden (alle als conjugaat) met de urine uitgescheiden. Twee derde van het systemischebuprenorfine wordt onveranderd met de feces uitgescheiden.Waarschijnlijk ondergaat buprenorfine een enterohepatische kringloop.3

Klinische studies

In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden effectiviteit
en verdraagbaarheid van buprenorfine matrixpleisters
onderzocht bij 157 volwassen patiënten met chronische,
ernstige pijn. De oorzaak van deze pijn was gelegen in kanker (77,1% van de patiënten), een aandoening van het bewegingssysteem of neuropathische pijn. De studie werd uitgevoerd in zestien centra in Duitsland, Oostenrijk en Nederland.
De patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling
gedurende vijftien dagen met placebopleisters of buprenorfinepleisters
in sterktes van respectievelijk 35,0, 52,5 en 70,0 μg/uur en buprenorfine sublinguale tabletten 0,2 mg als noodmedicatie. De niet-gebruikte tabletten werden na afloop ingeleverd bij de onderzoeker. Het aantal gebruikte
tabletten en de toedientijden werden door de patiënten bijgehouden in een dagboek. De pleisters werden elke drie dagen gewisseld en aangebracht op het bovenste deel van de borstkas of de rug. Op de eerste dag van het onderzoek werden
de eigen analgetica nog gebruikt, om te voorkomen dat pijn optrad tussen aanbrengen van de pleister en intreden van het effect. De primaire uitkomst was het aantal responders
in elke groep: het aantal patiënten dat van dag 2 t/m 15 per dag maximaal één sublinguale tablet buprenorfine 0,2 mg nodig had als noodmedicatie en aangaf voldoende pijnverlichting
te hebben ervaren bij elke wisseling van pleister. De mate van pijnverlichting werd gemeten op een schaal van 1 tot 4 (1 = slecht, 2 = voldoende, 3 = goed, 4 = volledig). Nonresponders waren gedefinieerd als patiënten die voortijdig
stopten met de studie wegens onvoldoende pijnverlichting
of vanwege bijwerkingen. De resultaten werden geanalyseerd
op basis van intention to treat. Bij drie patiënten werd de eerste pleister voortijdig verwijderd. Hun gegevens werden
niet meegenomen in de analyse.
Het percentage responders was gelijk aan 16,2% in de placebogroep
(n=37), 36,6% in de buprenorfine 35,0 μg/uur-groep (n=41), 47,5% in de buprenorfine 52,5 μg/uur-groep (n=40) en 33,3% in de buprenorfine 70,0 μg/uur-groep (n=36). Het verschil in percentage responders ten opzichte van behandeling met placebo was statistisch significant in de buprenorfine 35,0 en 52,5 μg/uur-groepen (p=0,032 en p=0,003). Het niet-statistisch significante resultaat in de buprenorfine
70,0 μg/uur-groep is volgens de auteurs mogelijk
te verklaren doordat tot deze groep meer refractaire patiënten
behoorden en door het iets kleinere aantal patiënten in deze groep. Een plafondeffect zou voor de analgetische effectiviteit niet zijn aangetoond.4
In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd de effectiviteit en verdraagbaarheid van de buprenorfinepleister
van 35,0 μg/uur onderzocht. Volwassen patiënten met (zeer) ernstige pijn ten gevolge van kanker (n=45) of andere
aandoeningen (n=92) werden geïncludeerd. Het onderzoek
werd uitgevoerd in zeventien centra in Duitsland en Polen gedurende vijftien dagen. Voor en tijdens het onderzoek
werden tevens niet-opioïde analgetica gebruikt. Volgens
de onderzoekers had dit geen waarneembare invloed op de interpretatie van de resultaten. Op dag 1 t/m 6 werden buprenorfine sublinguale tabletten 0,2 mg naar behoefte gebruikt
(0,8 - 1,6 mg/dag). Patiënten die tijdens deze aanloopfase
voldoende pijnverlichting ervoeren, werden geïncludeerd
in de dubbelblinde fase en gerandomiseerd voor behandeling
met drie buprenorfinepleisters 35,0 μg/uur (n=90) of drie placebopleisters (n=47) in combinatie met sublinguale buprenorfinetabletten als noodmedicatie. Het aantal buprenorfinetabletten dat nodig was voor voldoende pijnverlichting, werd ook op dag 7 toegediend, omdat de pijnstillende werking van buprenorfine niet direct na aanbrengen
van de pleister intreedt. De pleisters werden elke drie dagen gewisseld. De primaire uitkomst was het aantal sublinguale buprenorfinetabletten 0,2 mg dat nodig was om adequate pijnstilling te verkrijgen gedurende de twee onderzoeksfasen,
zoals vastgelegd in patiëntendagboeken. De resultaten
werden geanalyseerd op basis van intention to treat. Zes patiënten in de buprenorfinegroep en twee in de placebogroep
stopten voortijdig met het onderzoek wegens onvoldoende
pijnverlichting, bijwerkingen en lost-to-follow-up. De gemiddelde dagelijkse behoefte aan sublinguaal buprenorfine
nam tijdens de dubbelblinde fase af met 0,6 mg (SD 0,4) in de buprenorfinepleistergroep (n=90) en met 0,4 mg
(SD 0,4) in de placebogroep (n=47) ten opzichte van de gemiddelde
dagelijkse behoefte tijdens de aanloopfase (alleen sublinguaal buprenorfine). Het verschil tussen beide groepen
is volgens de auteurs statistisch significant: p=0,03.5
In een retrospectief database-onderzoek werden equi-analgetische
doses oraal morfine bepaald voor fentanyl- en buprenorfinepleisters.
Gegevens uit de Duitse IMS Disease Analyzer-mediplus database van 2544 patiënten met pijn door kanker en 2188 patiënten met pijn door osteoartritis, osteoporose of lage rugpijn werden geanalyseerd voor de periode
augustus 2000 tot juli 2003. De database bevat gegevens
van vierhonderd huisarts- en internistpraktijken. Er werden twee analyses uitgevoerd. De eerste met gegevens van alle patiënten die ≥ 1 voorschrift voor transdermaal fentanyl
of buprenorfine hadden gekregen en de tweede met gegevens van cohorten uit deze groep die een vergelijkbare pijnintensiteit hadden en voorschriften voor ≥ 30 pleisters. De pijnintensiteit werd bepaald op basis van de analgetische medicatie die gebruikt was voorafgaand aan gebruik van transdermaal buprenorfine of fentanyl. Analgetische co-medicatie werd meegenomen in de analyse. Voor de berekening
van equi-analgetische doses morfine werd uitgegaan van een conversieratio van 1 : 100 voor fentanyl en 1 : 75 voor buprenorfine. Deze laatste wordt niet onderbouwd door gegevens
uit klinische studies. De auteurs concluderen op basis van de resultaten dat de conversieratio voor buprenorfine
wellicht zou moeten worden gewijzigd in 1 : 110 of 1 : 115.6
De geraadpleegde studies zijn financieel gesteund door fabrikant
Grünenthal.4 5 6 Voor secundaire uitkomsten van de besproken onderzoeken wordt verwezen naar de geraadpleegde
literatuur.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn gemeld bij ≥ 10% van de patiënten in klinische
studies en bij post marketing surveillance: misselijkheid,
erytheem, pruritus; bij ≥ 1%, < 10%: duizeligheid, hoofdpijn, dyspnoe, braken, obstipatie, exantheem, zweten, oedeem en vermoeidheid; bij ≥ 0,1%, < 1%: verwardheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, sedatie, slaperigheid, circulatiestoornissen,
droge mond, huiduitslag, mictiestoornissen,
urineretentie en uitputting; bij ≥ 0,01%, < 0,1: onder andere
psychotomimetische symptomen en ademhalingsdepressie.
(Ernstige) vertraagde allergische reacties met ontstekingsverschijnselen
en afhankelijkheid zijn gemeld bij < 0,01% van de patiënten. Bij optreden van een allergische reactie moet het gebruik van de buprenorfine matrixpleister worden gestopt. Het risico op afhankelijkheid is volgens de fabrikant klein vanwege de geleidelijke eliminatie en de zeer trage dissociatie van opioïdreceptoren. Na langdurig gebruik van de pleister zouden opioïd-ontwenningsverschijnselen kunnen optreden. Op basis van informatie in referenties 2 en 3 lijkt slaperigheid bij transdermaal fentanyl en bij morfine
vaker voor te komen dan bij transdermaal buprenorfine, namelijk bij > 10%, respectievelijk bij ≥ 0,1% , < 1% van de patiënten.2 3

Interacties

Mogelijk bestaat er een interactie tussen buprenorfine en MAO-remmers. Er zijn levensbedreigende interacties waargenomen
bij toediening van MAO-remmers in de laatste veertien dagen voor toediening van pethidine, met als gevolg
effecten op ademhaling, cardiovasculaire functies en het centrale zenuwstelsel. De effecten op het centrale zenuwstelsel
kunnen worden versterkt door gelijktijdige toediening
van andere middelen die het centrale zenuwstelsel en de ademhaling onderdrukken, zoals alcohol en sedativa.
Bij toediening van buprenorfine in combinatie met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol nam de Cmax van buprenorfine toe met ongeveer zeventig procent en de AUC met ongeveer vijftig procent. De Cmax en AUC van norbuprenorfine
stegen in mindere mate. Dosisvermindering kan nodig zijn bij toediening van buprenorfine in combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer, zoals proteaseremmers of azool-antimycotica.
Er is geen onderzoek gedaan naar interacties tussen buprenorfine
en CYP3A4-inductoren. De fabrikant adviseert patiënten die naast de buprenorfine matrixpleister een CYP3A4-inductor krijgen toegediend, goed te controleren.3

Contra-indicaties

De buprenorfine matrixpleister is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor buprenorfine of één van de hulpstoffen,
opioïd-afhankelijke patiënten, behandeling van ontwenningsverschijnselen
van narcotica, (gevaar voor) onderdrukking
van het ademhalingscentrum en de ademhalingfunctie,
myasthenia gravis en delirium tremens. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen is zorgvuldige controle en individuele
vaststelling van de dosis noodzakelijk. Bij koorts en/of hitte kan de permeabiliteit van de huid verhoogd zijn en moet rekening worden gehouden met een mogelijke toename
van de buprenorfineconcentratie in het bloed en de kans op opioïdreacties.3

Zwangerschap en lactatie

Buprenorfine moet niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de behandelend arts dit noodzakelijk acht. Bij langdurig gebruik van opioïden tot aan de partus kan de neonaat ontwenningsverschijnselen vertonen.

Gebruik tijdens de lactatieperiode wordt ontraden, omdat buprenorfine de melkproductie mogelijk remt en in de moedermelk wordt uitgescheiden.3

Voorlichting aan de patiënt

De buprenorfinepleister moet na maximaal vier dagen worden
vervangen en op een andere plaats worden aangebracht dan de vorige pleister. Er mogen niet meer dan twee pleisters
tegelijk worden aangebracht. Het reactievermogen kan verminderen, met name bij gelijktijdig gebruik van andere centraal werkende middelen.3 8

Handelspreparaat en prijs

De firma Grünenthal brengt de buprenorfine matrixpleister
op de markt onder de naam Transtec® in de sterktes van 35, 52,5 en 70 μg/uur. Gedurende 96 uur wordt per uur een vaste hoeveelheid buprenorfine uit de pleister afgegeven. De pleisters kunnen zo nodig doormidden
worden geknipt.3
De Commissie Farmaceutische Hulp meent dat bupre-norfine sublinguale tabletten en matrixpleisters onderling
vervangbaar zijn en heeft de middelen samen in een nieuwe cluster ingedeeld.10 

Conclusie en plaatsbepaling

In twee kleine, klinische, gerandomiseerde studies had buprenorfine
transdermaal toegediend een statistisch significant
beter analgetisch effect dan placebo bij patiënten met (zeer) ernstige pijn. Bovendien lijkt het op grond van Duits database-onderzoek potenter dan fentanyl transdermaal. De buprenorfine matrixpleister is niet in gerandomiseerde, dubbelblinde studies vergeleken met andere toedieningsvormen voor sterkwerkende opioïden – waaronder fentanylpleisters.Dit maakt interpretatie van de beschikbare gegevensmoeilijk.
Pijnbeleving is subjectief. Bovendien is het niet mogelijk om voorafgaand aan een onderzoek naar het effect van een analgeticum een wash out-procedure te volgen voor andere analgetica, omdat dit onethisch zou zijn. De mate van pijnverlichting
kan daarom niet volledig objectief worden bepaald.
Bovendien is in het tweede besproken onderzoek bij de analyse geen rekening gehouden met de invloed van niet-opioïde analgetische comedicatie en was de buprenorfinepleistergroep
in dit onderzoek bijna twee keer zo groot als de placebogroep. Dit maakt de onderzoeksresultaten er niet betrouwbaarder op. Een mogelijk voordeel van buprenorfine is dat het minder slaperigheid zou veroorzaken dan morfine en transdermaal fentanyl. Een (groot) nadeel is dat het een plafondeffect vertoont bij doses van meer dan 1,6 mg per dag. Zolang lagere doses voldoende zijn, zou de buprenorfine
matrixpleister echter toepasbaar kunnen zijn als sublinguale
toediening geen optie is of als met sublinguale toediening onvoldoende pijnverlichting wordt bereikt. Transdermaletoediening kan voor de patiënt aangenamer zijn dan injectie en bovendien kan dezelfde werkzame stof als noodmedicatieworden gebruikt in de vorm van sublinguale tabletten.
Overigens bestaat van fentanyl inmiddels een oromucosale toedieningsvorm. Voorlopig blijft voor transdermaleopioïdtoediening fentanyl eerste keus. Voor een nadereplaatsbepaling is klinisch onderzoek nodig, waarin de effecten van verschillende toedieningsvormen voor sterk-werkendeopiaatagonisten (inclusief buprenorfine) worden vergeleken.

Literatuur

1 Verduijn MM, Folmer H. Pijnbestrijding. Farmacotherapeutische Richtlijn (FTR), Nederlands Huisartsen Genootschap, oktober 2007. Geraadpleegd via internet, december 2007. http://nhg.artsennet.nl.
2 Analgetica, antirheumatica en jichtmiddelen (inleidende tekst) en Analgetica: opioïden. In: College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2007.
3 1B-tekst Transtec®-pleister voor transdermaal gebruik. Herziene versie mei 2007. Grünenthal BV, 2007. Geraadpleegd via internet, december 2007. http://www.cbg-meb.nl.
4 Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgesic efficacy and tolerability of transdermal buprenorphine in patients with inadequately controlled chronic pain related to cancer and other disorders: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther 2003;23:150-168.
5 Sorge J, Sittl R. Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: results of a phase III, multicenter, randomized, double-
blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2004;26:1808-1820.
6 Sittl R, Likar R, Poulsen Nautrup B. Equipotent doses of transdermal
fentanyl and transdermal buprenorphine in patients with cancer
and noncancer pain: results of a retrospective cohort study. Clin Ther 2005;27:225-236.
7 KNMP Kennisbank, Prijs en Logistiek. Geraadpleegd 15 januari 2008. http://kennisbank.knmp.nl
8. Informatiepakket: Alles voor een goede start in 2008 met Transtec
®. Grünenthal BV, januari 2008.
9 1B-tekst Temgesic® S.L. 0,2 mg en 0,4 mg. Versie 31 maart 1993. Schering-Plough BV. Geraadpleegd via internet, januari 2008.
http://www.cbg-meb.nl.
10 Toenders WGM. CFH-rapport 07/24: buprenorfine (Buprenorfine Berkman®). Commissie Farmaceutische Hulp, College voor zorgverzekeringen,
23 juli 2007.