Etravirine

alle mutanten verzamelen!

H.T. Ensing en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) vormt in Nederland nog steeds de hoeksteen van de hiv-behandeling. Therapieresistente patiënten hebben echter nieuwe middelen nodig om effectief de virusreplicatie te kunnen blijven onderdrukken. Etravirine (Intelence®) is een nieuw middel uit de klasse van NNRTI€™s dat werkzaam en effectief is gebleken bij reeds voorbehandelde patiënten. Het kan ook gebruikt worden bij resistentie tegen andere NNRTI€™s. In combinatie met een gekozen optimale achtergrondtherapie en ritonavir geboost darunavir werd een significant verschil gevonden in verlaging tot onder de detectielimiet van het aantal virusdeeltjes/mm3 bloed ten opzichte van placebo. Ook werd het aantal CD4-cellen verhoogd en de kans op het verkrijgen van een opportunistische infectie verkleind.

Abstract
Highly active anti-retroviral therapy (HAART) is still the mainstay of HIV treatment in the Netherlands. However, treatment- resistant patients have a need for new agents to effectively inhibit virus replication. Etravirine (Intelence®) is a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) that has proven active and effective in pretreated patients. It can also be used when there is resistance to other NNTRIs. Etravirine coadministered with optimal background therapy and ritonavir-boosted darunavir significantly reduced the viral load (viral copies/mm3 blood) to below the limit of detection in comparison with placebo. The CD4 count increased and the likelihood of opportunistic infection diminished.

Pharm Sel 2009;25:28-30.

Inleiding
Humaan immunodeficiëntie virus (hiv) kwam begin jaren 80 in Amerika aan het licht. Zonder behandeling leidt dit virus bij mensen tot aids (acquired immuno deficiency syndrome). Hiv is sinds haar ontdekking geëvolueerd van een infectie met een onvermijdelijk dodelijke afloop naar een goed te behandelen chronische ziekte. Dat het ook een veel voorkomende chronische ziekte is, wordt geïllustreerd door het feit dat er op 1 juni 2007 in Nederland 13.000 geregistreerde hiv-1-geïnfecteerde personen waren.1 Klampten hiv-geïnfecteerde patiënten sinds de ontdekking in 1987 van AZT (zidovudine, Retrovir®) zich telkens vast aan een nieuwe telg uit de farmaceutische industrie, nu komen patiënten soms zelfs uit met één combinatietablet per dag (Atripla®). Twee belangrijke doorbraken in de jaren 90 hebben hieraan bijgedragen. Aan de ene kant werd het mogelijk om de virale last (virusdeeltjes/ mm3 bloed) en de afweer (hoeveelheid CD4+-Tlymfocyten/ mm3 bloed) in het lab te bepalen en hiermee dus de effectiviteit van de toegepaste therapie. Aan de andere kant kwam men tot de ontdekking dat de combinatie van drie verschillende hiv-remmers een verlenging gaf van de werkzaamheid van de therapie, door vermindering van het ontstaan van resistentie. Deze therapie, Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) genoemd, vormt tot op heden nog steeds de hoeksteen van de hivbehandeling. Resistentie is bij de behandeling van virussen een immer terugkerend probleem. In het geval van het slordig duplicerende hiv is het des te meer van belang dat patiënten zich strikt houden aan het voorgeschreven behandelingsschema. Door de verschillende aangrijpingspunten te combineren en een grote therapietrouw van de patiënt te bewerkstelligen, wordt de resistentiedrempel verhoogd. De fabrikant claimt dat etravirine ook bij therapieresistente patiënten een verlaging van de virale last en een verhoging van de CD4-cellen teweeg brengt. Daardoor zou het een welkome aanvulling kunnen zijn op het antiretrovirale arsenaal. Alle studies zijn gebaseerd op etravirine in combinatie met een gebooste proteaseremmer (darunavir/ritonavir, Prezista®). Boosting is het gebruik maken van de CYP3A4-inhibitie van ritonavir. Door de lage dosering ritonavir wordt het metabolisme van de andere proteaseremmer geremd en hiermee de plasmaconcentratie verhoogd. Therapienaïeve patiënten zouden uiteraard ook baat bij dit product kunnen hebben, maar voor hen is etravirine niet geregistreerd. De starttherapie van twee NRTI€™s en een PI (bijvoorbeeld nelfinavir of lopinavir/ ritonavir) of een NNRTI (efavirenz of nevirapine) blijft eerste keus in de aanpak van hiv volgens de NVAB (Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren).2

Farmacologie

Dynamiek
Etravirine is een Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Remmer (NNRTI) van het humane immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1). Het bindt rechtstreeks aan het virale reverse transcriptase in de gastheer-T-cel. Door de binding aan de katalytische site van het enzym wordt de activiteit van het DNA-polymerase geblokkeerd en staakt de reproductie van het virus. Hoewel er in vitro activiteit is gevonden tegen het wildtype hiv-2-virus, wordt een behandeling van deze infectie met etravirine niet aanbevolen, aangezien er geen klinische gegevens beschikbaar zijn. Door de flexibele molecuulstructuur van etravirine is het middel ook actief tegen hiv-mutanten die resistent zijn tegen andere NNRTI€™s, bijvoorbeeld efavirenz en nevirapine. Faalt de therapie met etravirine echter, dan kunnen ook efavirenz en nevirapine niet meer toegepast worden (kruisresistentie). De respons op etravirine vermindert pas na drie virusmutaties tegen etravirine.3

Kinetiek
De maximale plasmaconcentratie van etravirine wordt na vier uur bereikt. Etravirine dient na de maaltijd te worden ingenomen, omdat de AUC 50% lager is als etravirine op de nuchtere maag wordt ingenomen. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend door het ontbreken van een intraveneuze formulering. Etravirine bindt voor 99,9% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Het metabolisme vindt hoofdzakelijk plaats via oxidatie door de cytochroom P450 subfamilie 3A4 en in mindere mate 2C9 en 2C19 in de lever. Het metabolisme wordt vervolgd door glucuronidering. Etravirine is een zwakke inductor van CYP3A4 en een zwakke remmer van CYP2C9 en CYP2C19. Onveranderd etravirine werd tot 86,4% van de toegediende dosis teruggevonden in de feces. Het werd niet in de urine teruggevonden. De eliminatiehalfwaardetijd is 30-40 uur.3

Klinisch onderzoek
De werkzaamheid van etravirine is beoordeeld op het verlagen van de virusconcentratie en het verhogen van het aantal CD4-cellen. De belangrijkste parameter van deze twee is het verlagen van de virusconcentratie. Er zijn gegevens van twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, nog lopende fase-3-studies, de DUET-1 en -2. Deze twee studies zijn in alle opzichten identiek, met uitzondering van de studielocatie. Als inclusiecriteria golden: een leeftijd boven de achttien, verschillende hiv-mutaties (resistentie tegen meer dan één NNRTI en meer dan drie PI€™s), een virusconcentratie van hoger dan 5000 kopieën/ml en een stabiele behandeling met antiretrovirale middelen van tenminste acht weken. Geëxcludeerd werden patiënten die leden aan opportunistische infecties en/of hepatitis B en/of C. Opvallend voor beide studies is dat de selectiegroep relatief weinig vrouwen bevat. In DUET- 1 was 14% vrouw en in DUET-2 slechts 7%. De studiebehandeling bestond uit een door de onderzoekers gekozen werkzame achtergrondbehandeling en de proteaseremmer darunavir/ ritonavir (2d 600/100 mg). Aan deze behandeling werd of etravirine of een placebo toegevoegd. De gehanteerde primaire uitkomstmaat was een virusconcentratie onder de detectielimiet van 50 viruskopieën/ml die tweemaal gemeten moest zijn na 24 weken behandeling. Na 24 weken werd een statistisch significant verschil (=P < 0,05) waargenomen tussen de etravirinegroep en de placebogroep (bij 59 van 599 patiënten in de etravirinegroep en bij 41 van de 604 in de placebogroep werd de primaire uitkomstmaat behaald, gepoolde data van de DUET-1 en -2 studie). Na 48 weken waren de behandeleffecten nog steeds aanwezig (61 van de 599 ten opzichte van 40 van de 604). Verder gaf de etravirinegroep ook significant betere waarden op de CD4- cellen/mm3 bloed dan de placebogroep. De gemiddelde toename na 48 weken in CD4-cellen/mm3 bedroeg voor de etravirinegroep 98 en voor de placebogroep 73. De effectiviteit van etravirine is bepaald door bij de etravirine- en de placebogroep de percentages patiënten die nieuwe opportunistische infecties kregen of overleden zijn te vergelijken. Na 48 weken werd een statistisch significant verschil gevonden tussen beide groepen (6% in de etravirinegroep en 10% in de placebogroep). Uit de studies bleek dat er een kans bestaat op kruisresistentie tussen etravirine en andere NNRTI€™s (nevirapine en efavirenz). Bij de patiënten met virologisch falen op de etravirinebehandeling werden virusmutaties gezien die samenhangen met resistentie tegen nevirapine en efavirenz. Andersom is etravirine wel te gebruiken na bekende resistentie tegen NNRTI€™s. Ook onbekend is de werkzaamheid van etravirine met andere gebooste proteaseremmers dan de combinatie darunavir/ ritonavir, welke in het onderzoek is gebruikt.4 5 6

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen (incidentie ‰¥ 10%) van etravirine zijn huiduitslag, diarree en misselijkheid. De huiduitslag was de meest frequente oorzaak van uitval gedurende de studies en was vaak licht tot matig ernstig (maculair tot maculopapulair of erythemateus), waarbij de incidentie hoger was bij de vrouwen. De huiduitslag deed zich het meest voor in week twee en was zeldzaam na week vier.

Interacties

Het gebruik van etravirine met de combinatie tipranavirritonavir wordt afgeraden vanwege een farmacokinetische interactie die er zorg voor draagt dat virologische respons op etravirine aanzienlijk daalt. Theoretische interacties die reden zijn om gelijktijdige toediening af te raden of dosisaanpassing aan te raden, doen zich voor met de volgende middelen: andere NNRTI€™s (efavirenz, nevirapine), entryremmers (maraviroc), proteaseremmers (nelfinavir, indinavir, fosamprenavir-ritonavir), immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus), statinen, sintjanskruid, antimycobacteriële middelen (rifampicine), fosfodiësteraseremmers (sildenafil), diazepam, claritromycine, anticonvulsiva en anti-arrhythmica.

Contra-indicaties
Logischerwijs is het gebruik van etravirine bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen niet geïndiceerd. Doordat etravirine voornamelijk omgezet en geëlimineerd wordt door de lever is voorzichtigheid geboden bij patiënten met matige leverinsufficiëntie en wordt etravirine niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- of C-virus dient voorzichtigheid in acht te worden genomen vanwege de beperkte klinische gegevens. Ook zijn er beperkte gegevens over patiënten ouder dan 65 jaar, zodat bij deze populatie voorzichtigheid eveneens op zijn plaats is.

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies uitgevoerd met etravirine bij zwangere vrouwen. Passage door de placenta werd wel waargenomen bij drachtige ratten, maar door gebrek aan onderzoek is het niet bekend of dit ook plaatsvindt bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren toonde geen directe of indirecte schadelijke effecten aan op de zwangerschap, de ontwikkeling van de embryo/ foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Individuele afwegingen dienen te worden gemaakt bij het gebruik van etravirine gedurende de zwangerschap. Het is niet bekend of etravirine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden, maar vanwege mogelijke transmissie van HIV bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders geen borstvoeding geven bij het gebruik van etravirine.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Etravirine wordt in Nederland op de markt gebracht door de firma Tibotec onder de merknaam Intelence® en valt onder de groep Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI€™s). De aanbevolen dosering voor Intelence® is 200 mg (twee tabletten van 100 mg) tweemaal per dag oraal. Patiënten met slikproblemen mogen de tabletten in een glas water uiteen laten vallen. Hierbij is het belangrijk dat de oplossing goed wordt geroerd en onmiddellijk wordt opgedronken. Het glas moet daarna nog verschillende malen worden nagespoeld en leeggedronken om de gehele dosis binnen te krijgen. Intelence® komt in verpakkingen van 120 tabletten op de markt en krijgt de apotheekinkoop- en vergoedingsprijs (excl. BTW) van 472 euro per verpakking (januari 2009).

Voorlichting aan de patiënt
De patiënt dient duidelijk gemaakt te worden dat de huidige antiretrovirale therapie een hiv-infectie niet geneest en dat ook niet is bewezen dat de transmissie naar andere patiënten, via bloed- of seksuele contacten, wordt geremd. Gepaste voorzorgsmaatregelen dienen daarom in acht genomen te worden. Het is van het grootste belang dat patiënten zich strak aan het voorgeschreven regime houden. Het missen van doseringen en het fluctueren van toedientijden kunnen resistentie van hiv tot gevolg hebben en hiermee het falen van de therapie.

Conclusie
Medicamenteuze hiv-behandeling is, net als het virus, onderhevig aan snelle veranderingen. Vroeger werd hoog gedoseerd in monotherapie, tegenwoordig is er de optimaal gedoseerde triple-therapie van één tablet per dag. Etravirine komt pas in beeld als er mutaties zijn ontstaan in het tot dan toe optimale farmacotherapeutische beleid en is voor therapienaïeve patiënten geen behandeloptie. De uitgevoerde DUET-studies geven aan dat etravirine een relevante bijdrage kan leveren aan het verlagen van het aantal viruskopieën bij patiënten die behandeld worden met een optimale combinatie van antiretrovirale middelen en verschillende resistentiemutaties. Bijkomend wordt ook het aantal CD4-cellen verhoogd en het vóórkomen van opportunistische infecties verlaagd. Hiermee worden de meest relevante parameters in de hiv-behandeling effectief aangepakt. De bijwerkingen zijn, zeker gezien de aard van de aandoening, mild te noemen en tot nu toe vergelijkbaar met placebo. Opvallend is echter dat huidreacties als bijwerking vaker bij vrouwen optreden dan bij mannen. Vooral bij de aanvang van de behandeling dienen behandelaren dit in ogenschouw te nemen. De effecten op langere termijn zijn nog niet bekend. Etravirine lijkt een hoopvolle aanvulling te zijn op het arsenaal anti-hiv-middelen.

Literatuur

1 Van Sighem A et al. Wetenschappelijk rapport 2007. Amsterdam: Stichting HIV Monitoring; 2007.

2 http://www.soaaids-professionals.nl/documenten/NVAB-richtlijn-2007.pdf geraadpleegd februari 2009.

3 http://www.cvz.nl/resources/0812%20etravirine%20Intelence%20%20FTR_tcm28-26868.pdf geraadpleegd februari 2009.

4 Madruga JV et al, Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment- experienced hiv-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2007; 370(9581):29-38.

5 Lazzarin A et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment- experienced hiv-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007; 370(9581):39-48.

6 Katlama C, Haubrich R, Lalezari J et al. Long-term efficacy and safety of etravirine in treatmentexperienced hiv-1-infected patients: week 48 pooled analysis of the DUET-1 and DUET-2 randomised trials. (submitted).