Probiotica

voor en tegen diarree

M.M.M. de Vooght en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Probiotica zijn levende micro-organismen die de gezondheid positief kunnen beïnvloeden. Voedingssupplementen met probiotica worden in Nederland door miljoenen mensen gebruikt
voor de preventie of behandeling van vooral gastroïntestinale aandoeningen. Steeds meer aandacht is er voor de toepassing van probiotica ter preventie van diarree geïnduceerd door antibioticum. In gecontroleerde onderzoeken is aangetoond dat het in Nederland vrij verkrijgbare probioticum met Saccharomyces boulardii en een probiotische drank met Lactobacillus casei, L Bulgaricus en Streptococcus thermophilus in meer of mindere mate diarree bij antibioticumgebruik kunnen voorkomen. Echter, geen van de probiotica is geregistreerd als geneesmiddel, waardoor van overheidswege geen controle plaatsvindt op de kwaliteit en samenstelling van de producten. Momenteel is er nog geen consensus over effectiviteit en veiligheid van probiotica bij antibioticum-geïnduceerde diarree. Het preventief gebruik van probiotica behoort daarom niet tot de standaardprocedure.

Abstract

Probiotics are live microorganisms that may have a beneficial effect on health. Millions of people in the Netherlands use dietary supplements containing probiotics to prevent or treat
gastrointestinal disorders in particular. Increasing attention is being paid to the use of probiotics to prevent antibiotic-induced diarrhoea. Controlled studies have shown that probiotics with Saccharomyces boulardii and a probiotic drink containing Lactobacillus casei, L. bulgaricus, and Streptococcus thermophilus, all of which are freely available in the Netherlands, can prevent antibiotic-induced diarrhoea to some degree. None of the probiotics are registered as medicines, which means there is no governmental control of the quality and composition of these products. There is currently no consensus on the efficacy and safety of probiotics for antibioticinduced diarrhoea, and for this reason the preventive use of probiotics is not standard practice.
Pharm Sel 2009;25:34-36.

Inleiding

Probiotica worden reeds enkele eeuwen toegepast om de gezondheid van de gebruiker te verbeteren. De organisatie International Scientific Association for Probiotics and Prebioticsbestaat uit wetenschappers die betrokken zijn bij onderzoek op het gebied van probiotica. Zij hanteren de nogal algemeen geformuleerde definitie dat probiotica levende micro-organismen zijn die, indien gebruikt in adequate hoeveelheden,de gezondheid van de gastheer positief beïnvloeden.1Het menselijk lichaam is van mond tot anus / bij vrouwen ook in de vagina / gekoloniseerd met een grote hoeveelheidbacteriën. Deze bacteriën zijn onder andere betrokken bij stimulatie van het immuunsysteem, preventie van infecties en dragen bij aan een goede functie van de intestinale barrière. Er zijn momenteel honderden preparaten met probioticabeschikbaar, waarvan de fabrikanten diverse gezondheidsbevorderende effecten claimen, zoals preventie van diarree,vermindering van lactose-intolerantie en stimulatievan het immuunsysteem. Deze zijn wetenschappelijk onderzoch tin dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken. Ook onderzocht, maar vooralsnog weinig evidentie, is er voor de volgende preventieclaims: van allergie, kolonisatie door Helicobacter pylori, bacteriële vaginose, inflammatoiredarmziekten, obstipatie, prikkelbare darmsyndroom, eenaantal vormen van kanker en cariës in de mond.2 3 Probiotica worden als volgt naamgegeven: groepnaam (bijvoorbeeldLactobacillus), gevolgd door de soortnaam (bijvoorbeeldrhamnosus) en de stamnaam van de bacterie (meestaleen combinatie van letters en/of cijfers).1 De gezondheidsbevorderendewerking van probiotica is stamspecifiek: probioticadie tot eenzelfde soort behoren, hebben niet per definitiedezelfde werking. Ook is het aantal colony forming units(CFU) van belang, een maat voor het aantal levende organismen in het gebruikte product. Meer CFU staat echter niet altijd garant voor een betere kwaliteit.1 Per bacteriestam en per aantal CFU moet de werking en de effecten worden beoordeeld. Verder dient een goed probioticum op grote schaalgeproduceerd te kunnen worden en het industrieel proces tekunnen overleven. Tevens moeten de bacteriën tot op hetmoment van innemen in leven zijn / en dit geldt voor de meeste producten / zelfs tot in het darmkanaal kunnen overleven. Er is steeds meer aandacht voor probiotica als toepassingvoor verschillende gastroïntestinale aandoeningen, waaronder diarree veroorzaakt door antibiotica. Antibiotica kunnen de stabiliteit van de intestinale microflora verstoren, waardoor pathogenen de darm binnen kunnen dringen en de darm kunnen koloniseren.4 Diarree ontstaat bij 5 tot 25 procentvan de patiënten als bijwerking van (vooral breedspectrum-)antibiotica. In 15 tot 25 procent van deze gevallen is Clostridium difficile hiervoor verantwoordelijk. In het bijzonder ouderen blijken hiervoor gevoelig te zijn. De bijwerking ontstaat meestal twee tot drie weken na beëindiging van de kuur en kan gepaard gaan met een toename van de duurvan de hospitalisatie, hogere medische kosten en een verhoogd risico van andere nosocomiale infecties.5 Voedingssupplementen met probiotica worden in groten getale gebruikt ter preventie of behandeling van verschillende aandoeningen. Tot op heden is echter geen enkel probioticum geregistreerd als geneesmiddel. Patiënten, artsen en apothekers worden overspoeld met reclame, maar de vraag is wat de toegevoegde waarde van probiotica is. In dit artikel wordt aandacht besteed aan het werkingsmechanisme en de werkzaamheid van probiotica bij de preventie van antibioticum-geassocieerde diarree, zoals onderzocht is in gerandomiseerd, dubbelblind en gecontroleerd onderzoek.

Farmacologie

Als gevolg van het gebruik van antibiotica worden naast schadelijke, ook veel nuttige bacteriën gedood of in hun groei geremd. Hierdoor wordt de stabiliteit van de intestinalemicroflora verstoord, waardoor (potentiële) pathogenende kans krijgen om uit te groeien, met diarree tot gevolg.3 4Probiotica zouden onder meer de bacteriearme plaatsen in de darm tijdelijk kunnen koloniseren, die door de antibioticumtherapiezijn ontstaan, voordat pathogenen kunnen binnendringen en eventueel ziekte kunnen veroorzaken.4 Het exacte werkingsmechanisme van probiotica is echter niet bekend. Na consumptie overleeft het merendeel van deprobiotische bacteriën de inwerking van maagzuur, galzurenen pancrease-enzymen. Ongeveer 10 - 50% van de genuttigde probiotische bacteriën arriveert levend in de darmenom daar hun werking te kunnen doen.

Klinische studies

In een meta-analyse van 31 gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudies is het effect en de veiligheid van probioticaop de preventie van diarree bij antibioticagebruik en debehandeling van C. difficile onderzocht.6 Diarree werd gedefinieerdals drie of meer dunvloeibare ontlastingen per dag gedurende minimaal twee dagen óf minimaal vijf dunvloeibareontlastingen in 48 uur binnen twee maanden nadathet antibioticum gestart is. Van C. difficile was sprake indienbinnen één maand na het starten van een antibioticum diarreeoptrad en de bacterie in een kweek werd aangetoond.Zowel volwassenen als kinderen namen aan de onderzoekendeel. Slechts een kwart van de gescreende artikelen voldeed aan de inclusiecriteria en gaf de gegevens van 2810 patiëntenmet antibioticum-geïnduceerde diarree weer. Met demeta-analyse werd aangetoond dat probiotica het relatieverisico hierop significant verkleinen (RR 0,43; 95% CI 0,31-0,58). De resultaten van de onderzoeken waren echter niet consistent: ongeveer de helft van de onderzoeken toondeeen significante reductie van antibioticum-geïnduceerde diarreeaan tegenover de andere helft waarin geen verschilkon worden waargenomen. Positieve effecten werden vooralwaargenomen indien een hoge dosering van een probioticumwerd gebruikt (‰¥ 1010 CFU/dag). De duur van het probioticumgebruik leek minder van belang. In de meta-analyselieten drie typen probiotica een significant effect zien:Lactobacillus rhamnosus GG, de gist Saccharomyces boulardiien mengsels van twee probiotica. Alleen S. boulardii bleekeffectief in de behandeling van C. difficile. Recent onderzoek onderschrijft de resultaten van deze meta-analyse. In een dubbelblinde gerandomiseerde studie isonderzocht wat het effect is van een probiotische drank (inNederland vrij verkrijgbaar onder de naam Actimel®) metdaarin Lactobacillus casei DN-144 001 (1,0 x 108 CFU/ml), LBulgaricus (1,0 x 107 CFU/ml) en Streptococcus thermophilus(1,0 x 108 CFU/ml) op diarree bij antibioticagebruik.5  Secundaireuitkomst was het effect van het probioticum op C.difficile als veroorzaker van de diarree. De interventiegroep kreeg tweemaal daags 100 g (97 ml) van de probioticadrank gedurende het gebruik van het antibioticum tot één week na beëindiging van de kuur. De controlegroep kreeg eenplacebodrank, bestaande uit een steriele milkshake. De belangrijkste exclusiecriteria waren: diarree bij opname, bekende recidiverende diarree of darmziekte die gepaard kangaan met diarree, recent antibioticumgebruik, ernstig ziekzijn, immunosuppressie, darmoperatie, kunsthartkleppen,regelmatig probioticagebruik en lactose-intolerantie. Van tevorenwerd de ontlasting onderzocht op asymptomatischdragerschap van C. difficile. Analyse werd uitgevoerd opbasis van intention to treat. Aan het onderzoek namen uiteindelijk135 antibioticagebruikers deel. De patiënten warenafkomstig uit drie ziekenhuizen in Londen en hadden een gemiddelde leeftijd van 74 jaar. Diarree, gedefinieerd alsmeer dan twee dunvloeibare ontlastingen per dag gedurendedrie of meer opeenvolgende dagen, trad op bij 7 van de57 probioticagebruikers (12%) en bij 19 van de 56 placebogebruikers(34%). Dit verschil was significant (p=0,007) en het number needed to treat (NNT) 5. Ook na correctie voorverstorende variabelen werd een OR van 0,25 berekend(95% CI 0,07-0,85). Diarree veroorzaakt door C. difficilewerd niet waargenomen in de probioticagroep, maar wel bij9 van de 53 placebogebruikers (17%). Ook dit verschil wassignificant (p=0,001) en het NNT 6. Tekortkomingen aandeze studie waren dat de flesjes, waarin het probioticum ende placebo verpakt waren, qua uiterlijk van elkaar verschildenen dat er niet in alle gevallen sprake was van een optimaleblindering. Verder kon een groot deel van de gescreende patiënten niet deelnemen aan het onderzoek, omdat zij niet voldeden aan de inclusiecriteria. De mogelijkheid vanextrapolatie van de resultaten naar een grote groep antibioticagebruikersis hierdoor beperkt.Ook bij kinderen zijn probiotica ter preventie van antibiotica-geïnduceerde diarree onderzocht. In een Cochrane review werden de resultaten van tien gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gecombineerd waaraan in totaal 1986 kinderen van één maand tot vijftien jaar deelnamen.7 In de onderzoeken vond behandeling van kinderen plaats met de probiotica Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus en/ofde gist S. boulardii. Per protocolanalyse toonde statistischsignificante verschillen in het voordeel van de probiotica aan(RR 0,49; 95% CI 0,32-0,74). Het NNT is 10. Echter opbasis van een intention to treat analyse bleken de verschillenniet significant. Het meeste bewijs voor effectiviteit was ervoor Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus sporogenes enS. boulardii in een dosering van 5 tot 40 biljoen CFU perdag. De gemiddelde duur van de diarree verminderde met16 uur in de probioticagroep ten opzichte van de controlegroep(-0,78; 95% CI -1,37 - 0,19).

Bijwerkingen

Het optreden van bijwerkingen door probioticagebruik is in de meeste onderzoeken slecht gedocumenteerd. S. boulardiigebruikers rapporteerden vaker dorst en obstipatie dan de controlegroep. Een opgeblazen gevoel en gasvorming werd gemeld bij L. rhamnosus GG-gebruik.

Handelspreparaten, doseringen en prijzen

Deze middelen zijn niet geregistreerd als geneesmiddel enworden daarom niet vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

Probiotica kunnen het beste tijdens de maaltijd worden ingenomen.4 Inname vanaf de dag dat met het antibioticumgestart wordt gedurende een periode die nodig is om de darmflora volledig te herstellen (±6 tot 8 weken).6 ConclusieIn de afgelopen dertig jaar heeft veel onderzoek naar de effectiviteitvan probiotica plaatsgevonden. De onderzoeken verschilden echter nogal in opzet, duur (2 tot 8 weken), hettype probioticum dat werd gebruikt en de dosering. Eenaantal meta-analyses heeft hierin enige opheldering gebracht.Voor een aantal probiotica is aangetoond dat ze inmeer of mindere mate diarree bij antibioticagebruik kunnenvoorkomen. In Nederland zijn hiervan alleen S. boulardiien de probioticumdrank Actimel® beschikbaar.De resultaten uit deze meta-analyses kunnen niet zondermeergeëxtrapoleerd worden naar andere probiotische producten.Wanneer de verpakking van een product aangeeftdat het een probioticum bevat, wil dit niet altijd zeggen dat gevalideerde ketens of doseringen in het product aanwezigzijn. Probiotica die behoren tot dezelfde soort hebben nietaltijd dezelfde effectiviteit. Ook kan er sprake zijn van synergietussen verschillende probiotica in één product of kan hetene probioticum effectiever zijn dat het andere.Samengevat kan gesteld worden dat, mits het juiste probioticumin een voldoende hoge dosering gedurende een voldoendelange periode (6 tot 8 weken) wordt gebruikt, een reductie van antibioticum-geïnduceerde diarree kan wordenbereikt. Het maakt hierbij niet uit of het probioticum in devorm van voedsel, yoghurt of een supplement wordt ingenomen.

Vanwege hun bacteriële aard bestaan er nog veel zorgenover de veiligheid van probiotica. In een landelijk onderzoeknaar probiotica bij ernstige acute pancreatitis zijn meer mensen overleden in de groep die via een darmsonde probioticakregen toegediend dan in de controlegroep.8 Terughoudendheid is nodig bij ernstig zieken die voeding of antibioticakrijgen toegediend via een catheter of neussonde. Anderzijds, gezien het feit dat miljoenen mensen per jaarzonder problemen probiotica gebruiken, lijkt de kans opcomplicaties klein. Aan probiotica die op medische indicatieworden gebruikt, zouden dezelfde eisen ten aanzien vantoxiciteit, dosering en farmacokinetiek moeten worden gesteldals aan reguliere geneesmiddelen. Er zijn vrijwel geengegevens voorhanden over dosisafhankelijke effectiviteit, absorptie,distributie, metabolisme, excretie, interacties, bijwerkingenen duur van de effecten.4Omdat geen van de probiotica is geregistreerd als geneesmiddel, vindt van overheidswege geen controle plaats op desamenstelling. Hierdoor is de gebruiker enkel aangewezenop de kwaliteitscontrole van de fabrikant. Er is momenteelnog geen consensus over de effectiviteit en veiligheid vanprobiotica. Het routinematig verstrekken van probiotica bijeen antibioticumkuur hoeft, in afwachting van een degelijke onderbouwing, nog niet als standaardprocedure te wordeningevoerd.

Literatuur

1 International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics.www.isapp.net, geraadpleegd 10 maart 2009.

2 California Dairy Foundation and Dairy & Food Culture Technologies.www.usprobiotics.org, geraadpleegd 10 maart 2009.

3 Gut flora foundation. www.probiotics-amsterdam.org, geraadpleegd10 maart 2009.

4 Jansen GJ, Degener JE. Probiotica. Geneesmiddelenbulletin 1999.

5 Hickson M, D€™ Souza AL, Muthu N et al. Use of probiotic Lactobacilluspreparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: arandomised double blind placebo controlled trial.Br Med J 2007(14);335:380.

6 McFarland LV. Meta-analyses of probiotics for the prevention of antibioticassociated diarrhea and the treatment of Clostridium difficiledisease. Am J Gastroenterol 2006;101:812-822.

7 Johnston BC, Supina AL, Ospina M et al. Probiotics for the preventionof pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane 2007; issue2. Art. no. CD004827.

8 Besselink MG, Santvoort HC van, Buskens E et al. Probiotic prophylaxisin predicted severe acute pancreatitis: a randomised, doubleblind,placebo-controlled trial. Lancet 2008;371(9613):651-659.