Azitromycine-oogdruppels

zicht op nieuwe behandelmogelijkheid, maar wel als reserve

S.F. Idzinga en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Conjunctivitis (bindvliesontsteking) kan onder andere worden veroorzaakt door een bacteriële infectie. In Nederland wordt geadviseerd terughoudend te zijn met antibiotica, omdat de aandoening vaak binnen een week spontaan geneest. In de eerste lijn is oculair toegepast chlooramfenicol eerste keus. Het aminoglycoside tobramycine wordt als reservemiddel beschouwd. Azitromycine-oogdruppels 1,5% (Azyter®) in een dosering van tweemaal daags één druppel gedurende drie dagen bleken in een onderzoek niet inferieur aan tobramycine-oogdruppels 0,3% in een intensief doseerregime bij de behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis. In een ander onderzoek bleek twee- of driedaagse behandeling met azitromycine-oogdruppels 1,5% niet inferieur aan eenmalig oraal azitromycine 20 mg/kg bij kinderen met trachomateuze conjunctivitis. De uitkomsten zijn niet zonder meer toepasbaar op de Nederlandse situatie. Bovendien is niets bekend over resistentie-ontwikkeling bij oculair toegepast azitromycine. Azitromycine-oogdruppels 1,5% hebben in Nederland mogelijk een beperkte plaats in de tweede lijn, als reservemiddel naast tobramycine en mogelijk bij behandeling van trachomateuze conjunctivitis.

Abstract

Conjunctivitis (inflammation of the conjunctiva) can be caused by bacterial infection. In the Netherlands, conservative use of antibiotics is recommended because the disorder often heals spontaneously within a week. Ocular chloramphenicol is the drug of choice in the first line, with the amino-glycoside tobramycin being held in reserve. Azithromycin eye-drops (1.5%; Azyter€œ) administered twice daily (1 drop) for 3 days has been found to be as effective as intensive use of tobramycin eye-drops (0.3%) in the treatment of purulent bacterial conjunctivitis. Another study showed a 2- to 3-day course of azithromycin eye-drops (1.5%) to be as effective as single administration of oral azithromycin (20 mg/kg) in children with trachomatous conjunctivitis. However, results are not directly applicable to the Dutch situation, and, moreover, nothing is known about the development of resistance to ocular azithromycin. In the Netherlands, azithromycin eye-drops (1.5%) may have a limited place as second-line treatment, as reserve agent alongside tobramycin, and possibly for the treatment of trachomatous conjunctivitis.

Pharm Sel 2009;25:72-75.

Inleiding
Bij patiënten met een rood oog kan sprake zijn van
(blefaro)conjunctivitis (bindvliesontsteking). Naast de conjunctiva kunnen ook de oogleden hierbij ontstoken raken. De aandoening geneest in de meeste gevallen spontaan binnen een week en complicaties doen zich zelden voor. Conjunctivitis kan worden veroorzaakt door een bacteriële of virale infectie, een IgE-gemedieerde allergische reactie, of irritatie door bijvoorbeeld mechanische prikkeling (corpus alienum) of chemische stoffen.
De incidentie van infectieuze conjunctivitis in de huisartsenpraktijk bedroeg volgens een registratieproject in 2001 13,5 gevallen per duizend patiënten.1 De infectie is waarschijnlijk bacterieel als de patiënt geen jeuk heeft, als diens oogleden €™s morgens €˜dichtgeplakt€™ zijn en als hij geen eerdere episoden van conjunctivitis heeft doorgemaakt. Staphylococcus aureus, pneumo- en streptokokken en Haemophilus influenzae zijn de meest voorkomende verwekkers van acute mucopurulente bacteriële conjunctivitis. Blefaritis (ontsteking van de ooglidranden) kan onder andere worden veroorzaakt door pathogene stafylokokken en dan leiden tot chronische infectieuze conjunctivitis.
Bacteriële conjunctivitis wordt in Nederland in de eerste lijn behandeld. Het Nederlands Huisartsengenootschap adviseert om hierbij terughoudend te zijn met antibiotica: alleen bij patiënten die veel hinder ondervinden, bij wie na drie dagen de klachten niet zijn afgenomen of die eerder vastgestelde cornea-afwijkingen hebben wordt lokale antimicrobiële behandeling aanbevolen.
Eerste keus bij bacteriële conjunctivitis is volgens de NHG-standaard chlooramfenicol-oogzalf 1%, twee- tot viermaal daags tot 48 uur na herstel.1 Bij geen verbetering binnen drie dagen na het starten van de behandeling en bij handhaven van de diagnose kan worden overgegaan op een ander lokaal preparaat, zoals polymyxine B/trimethoprim oogdruppels. Tetracycline voor oogheelkundig gebruik moet door de apotheek worden bereid en is buiten de koelkast kort houdbaar. Fusidinezuur is alleen zinvol bij een (aangetoonde) stafylokokkeninfectie. Voorschrijven van oculair tetracycline of fusidinezuur als alternatief voor chlooramfenicol wordt daarom niet aanbevolen door het NHG. Bij een conjunctivitis die langer dan twee weken aanhoudt wordt geadviseerd om naar de oogarts te verwijzen.1 Fluorchinolonen en aminoglycosiden (zoals tobramycine) gelden als reservemiddelen voor toepassing bij ernstige ooginfecties in de tweede lijn.2 Tobramycine wordt in de tweede lijn toegepast in oogdruppels of zalf met een sterkte van 0,3%. De oogdruppels worden bij patiënten > 1 jaar tweemaal daags gedoseerd gedurende 7 ± 1 dag. In ernstige gevallen wordt op dag één viermaal daags gedoseerd, gevolgd door tweemaal daags druppelen.2
Bacteriële conjunctivitis bij een pasgeborene, die onverwacht heftig verloopt of die meer dan één maand aanhoudt, kan zijn veroorzaakt door infectie met Chlamydia trachomatis. De behandeling (in de tweede lijn) bestaat uit tetracycline- of erytromycine-oogzalf of -druppels, eventueel gecombineerd met oraal tetracycline, erytromycine of azitromycine.1 2
Sinds februari 2008 zijn in Nederland azitromycine-oogdruppels 1,5% (Azyter®) geregistreerd voor de behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis en conjunctivitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis (oftewel trachomateuze conjunctivitis).3 Deze nieuwe toedieningsvorm voor azitromycine wordt hieronder besproken.

Farmacologie
Dynamiek
Azitromycine behoort tot de macroliden. Het werkt bacteriostatisch (bij sommige soorten bacteriën bactericide) door remming van de bacteriële eiwitsynthese: azitromycine bindt aan de 50S ribosomale subunit en voorkomt peptidetranslocatie. Het werkingsspectrum omvat zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Gevoelig zijn onder andere stafylo- en streptokokken, Haemophilus influenzae en Chlamydia trachomatis.2 3

Kinetiek
Azitromycine kon na oculaire toediening van de aanbevolen dosis bij patiënten met bacteriële conjunctivitis niet worden aangetoond in bloed (detectiegrens 0,0002 mg/ml plasma).3

Klinische studies
In een multicenter, gerandomiseerde klinische non-inferiority studie waarin de onderzoeker geblindeerd was voor de therapie, werden azitromycine-oogdruppels 1,5% vergeleken met tobramycine-oogdruppels 0,3%.4 Exclusiecriteria waren onder andere een diagnose bacteriële conjunctivitis ³ 7 dagen voor aanvang van de studie, dacryocystitis (traanzakontsteking), dragen van contactlenzen en systemisch gebruik van macroliden gedurende de maand, of lokale behandeling in de week voorafgaand aan het onderzoek. Gelijktijdig gebruik van andere medicatie met een mogelijke invloed op het verloop van de aandoening, zoals systemische antibiotica of ontstekingsremmers, was niet toegestaan gedurende de studie. De primaire statistische analyse werd uitgevoerd met de resultaten van de per protocol populatie (pathogene verwekker aangetoond op dag 0). Daarnaast werden analyses uitgevoerd met de resultaten van de gemodificeerde intention to treat populatie (MITT, aangetoonde pathogene verwekker op dag 0) en de intention to treat populatie (ITT). Er werden 1043 patiënten (ITT-populatie) ouder dan één dag met purulente bacteriële conjunctivitis gerandomiseerd naar behandeling gedurende drie dagen met azitromycine-oogdruppels 1,5% in een dosering van tweemaal daags één druppel (n = 524) of behandeling gedurende zeven dagen met tobramycine-oogdruppels 0,3% (n = 519). De tobramycinegroep kreeg twee dagen elke twee uur één druppel, behalve tijdens de slaap, gevolgd door vijf dagen viermaal daags één druppel. De gemiddelde leeftijd was 39,0 ± 20,7 jaar (4 dagen tot 87 jaar). Van de patiënten was 14,4% jonger dan 18 jaar en 51,7% was van het mannelijk geslacht. Vanwege de verschillende doseerregimes en verpakkingen (voor eenmalig gebruik versus voor meermalig gebruik) was het niet mogelijk een dubbelblind onderzoek uit te voeren.
Behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis met azitromycine-oogdruppels 1,5% gedurende drie dagen bleek in dit onderzoek niet inferieur aan een zevendaagse behandeling met tobramycine-oogdruppels 0,3%. Het primaire eindpunt was genezing op dag 9 ± 1 van het (meest) aangedane oog. In de ITT-populatie werd het primaire eindpunt in de azitromycinegroep bereikt bij 85,3% van de patiënten (447/524) en in de tobramycinegroep bij 84,8% (440/519). Het verschil in genezingspercentage tussen beide groepen was 0,5% (95% BI: -3,8% - 4,9%). In de MITT-populatie was het genezingspercentage op dag 9 ± 1 in de azitromycinegroep gelijk aan 85,6% (231/270) en in de tobramycinegroep aan 86,1% (216/251). Ook in de MITT-populatie werd geen significant verschil in genezingspercentage gevonden tussen beide groepen. Bacteriële resolutie in het meest aangedane oog, een secundair eindpunt, werd op dag 9 in de per protocol populatie bereikt bij 92,8% (219/245) in de azitromycinegroep en 94,6% (211/226) in de tobramycinegroep (verschil -1,8%, 95% BI: -6,6% - 3,0%).
De studie werd financieel gesteund door de fabrikant van azitromycine-oogdruppels en enkele auteurs zijn werkzaam voor deze fabrikant.4

De effectiviteit van azitromycine-oogdruppels 1,5% bij trachomateuze conjunctivitis is onderzocht in een gerandomiseerde, double-dummy, non-inferiority studie onder kinderen in de leeftijd van één tot tien jaar in Guinee en Pakistan.5 Antimicrobiële behandeling voor oogaandoeningen voorafgaand aan de studie was een exclusiecriterium.
Op dag 0 werden 670 patiënten gerandomiseerd naar tweemaal daags gebruik van azitromycine-oogdruppels 1,5% gedurende twee dagen (n = 224), respectievelijk drie dagen
(n = 225), of een eenmalige orale dosis azitromycine van 20 mg/kg (n = 221). De oogdruppelgroepen kregen tevens placebosuspensie en de oraal behandelde groep kreeg placebo-oogdruppels. Alle medicatie werd toegediend door een onderzoeker. Uiteindelijk voltooide 96% van de patiënten de studie. Het risico op herinfectie werd geminimaliseerd door verschillende maatregelen, zoals behandeling van ouders/verzorgers met oraal azitromycine. De patiënten werden onderzocht op symptomen van trachomateuze conjunctivitis op dag 0, 2, 30 en 60. Op dag 0, 30 en 60 werd tevens een conjunctivaalmonster genomen voor het aantonen van Chlamydia trachomatis. De gemiddelde leeftijd in de drie groepen was ongeveer vijf jaar. Het primaire eindpunt was genezing in het meest aangedane oog op dag 60 / het einde van de studieperiode. Voor de tweedaagse oogdruppelgroep werden de resultaten geanalyseerd nadat was gebleken dat drie dagen behandelen met oogdruppels niet inferieur was aan oraal azitromycine. De primaire statistische analyse werd uitgevoerd met de resultaten van de per protocol populatie. Het primaire eindpunt werd in de per protocol populatie bereikt bij 96,3% (183/190; 95% BI: 92,6% - 98,5%) in de driedaagse oogdruppelgroep, bij 93,0% (185/199; 95% BI: 88,5% - 96,1%) in de tweedaagse oogdruppelgroep en bij 96,6% (173/179; 95% BI: 92,9% - 98,8%) in de oraal behandelde groep. Behandeling met oogdruppels gedurende twee of drie dagen bleek bij statistische analyse niet inferieur aan orale behandeling gedurende één dag. Deze uitkomst werd volgens de auteurs bevestigd door de resultaten van de intention to treat populatie, die niet worden vermeld in de publicatie. Oculaire bijwerkingen, onder andere allergische conjunctivitis, deden zich in de tweedaagse oogdruppelgroep voor bij 10,8% van de patiënten, in de driedaagse oogdruppelgroep bij 8,9% en bij 13,1% in de oraal behandelde groep. Systemische bijwerkingen kwamen voor bij respectievelijk 2,6, 10,2 en 9,0% van de gebruikers. Volgens de auteurs waren deze bijwerkingen niet gerelateerd aan de studiemedicatie.5

Bijwerkingen
Oogklachten (brandend gevoel, jeuk en prikkeling) kwamen in klinische studies zeer vaak voor (bij ‰¥ 10%). Wazig zicht (veroorzaakt door de olie-achtige oplossing van azitromycine in middellangeketen triglyceriden) en een gevoel van iets-in-het-oog of van een kleverig oog na indruppelen kwamen vaak voor (1-10%). Bij 0,1-1% van de patiënten nam de traanvorming toe na indruppelen.3

Interacties
Interactiestudies zijn niet uitgevoerd met azitromycine-oogdruppels. In studies werden bij oculaire toediening van azitromycine geen meetbare plasmaconcentraties gevonden. Het optreden van interacties, zoals beschreven voor oraal toegediend azitromycine, is daarom niet waarschijnlijk.3


Contra-indicaties
Azitromycine-oogdruppels zijn gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor macroliden of voor de hulpstof. Bij kinderen < 2 jaar is onvoldoende ervaring met toepassing van de oogdruppels bij purulente bacteriële conjunctivitis. Voor toepassing bij trachomateuze conjunctivitis geldt dit voor kinderen < 1 jaar. Toepassing bij deze kinderen wordt daarom niet aanbevolen.2 3

Zwangerschap en lactatie
In reproductiestudies bij dieren is na orale toediening van hoge doses passage door de placenta waargenomen3, maar er was geen sprake van teratogene effecten. Over toepassing tijdens de zwangerschap bij de mens zijn onvoldoende gegevens beschikbaar.
Azitromycine gaat na oculair gebruik beperkt over in de moedermelk. Vanwege de lage dosis en de zeer kleine hoeveelheid die systemisch beschikbaar is kunnen de oogdruppels zeer waarschijnlijk veilig worden gebruikt tijdens de lactatieperiode.2 3

Voorlichting aan de patiënt
Een kuur met azitromycine-oogdruppels duurt drie dagen. Binnen deze periode treedt meestal vermindering van klachten op. Het is van belang dat de hele kuur wordt afgemaakt.
Voor en na het toedienen van de oogdruppel(s) dient de patiënt zijn/haar handen grondig te wassen. Het oog of het ooglid mag niet in contact komen met de druppeltip van de verpakking. Na toediening dient de geopende verpakking voor eenmalig gebruik te worden weggegooid. Bij gelijktijdig gebruik van andere oogdruppeloplossingen dient de patiënt deze eerst te gebruiken, vervolgens tenminste vijftien minuten te wachten en dan de azitromycine-oogdruppels 1,5% toe te dienen. Tot twintig minuten na toedienen kan de patiënt wazig zien. Contactlenzen mogen tijdens de kuur tot en met zeven dagen na de eerste toediening niet worden gedragen.3 6

Handelspreparaat, dosering en prijs
Azitromycine-oogdruppels 1,5% worden door Théa Pharma Nederland op de markt gebracht als Azyter®. De oogdruppels bevatten 15 mg azitromycine dihydraat (14,3 mg azitromycine) per gram, opgelost in middellangeketen triglyceriden. De dosering is tweemaal daags (€™s ochtends en €™s avonds) één druppel in de conjunctivaalzak gedurende drie dagen, voor zowel volwassenen als kinderen van twee jaar en ouder. In de tabel zijn de prijzen voor verschillende oculair toegepaste antibiotica weergegeven.3

Conclusie en plaatsbepaling
Bacteriële conjunctivitis wordt in Nederland in de eerste lijn behandeld. De aandoening verdwijnt meestal binnen een week vanzelf. Het NHG adviseert om terughoudend te zijn met antibiotica. In de eerste lijn wordt bij voorkeur een enkelvoudig preparaat met chlooramfenicol toegepast. Als reservemiddelen kunnen / onder controle van een oogarts / fluorchinolonen en aminoglycosiden worden voorgeschreven.
In de eerste besproken klinische studie is aangetoond dat bij behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis tweemaal daags toedienen van azitromycine-oogdruppels 1,5% gedurende drie dagen niet inferieur is aan een behandeling met tobramycine-oogdruppels 0,3% in een dosering van twee dagen elke twee uur één druppel (behalve tijdens de slaap), gevolgd door viermaal daags druppelen gedurende vijf dagen. De effectiviteit van azitromycine-oogdruppels 1,5% bij purulente bacteriële conjunctivitis blijkt dus vergelijkbaar te zijn met de effectiviteit van tobramycine-oogdruppels 0,3% in een intensief doseerregime. Echter, de resultaten van dit onderzoek zijn van beperkte waarde, aangezien er geen sprake was van dubbele blindering, geen placebogroep werd meegenomen, het onderzoek werd gesponsord door de fabrikant en enkele auteurs bij de fabrikant in dienst waren. Bovendien wordt azitromycine vergeleken met tobramycine, dat in Nederland als reservemiddel wordt beschouwd en in het algemeen tweemaal daags wordt gedoseerd en alleen in ernstige gevallen op de eerste behandeldag viermaal daags. Meer gebruiksgemak vanwege de lage doseringsfrequentie per dag geven azitromycine-oogdruppels in Nederland dus niet ten opzichte van tobramycine-oogdruppels.
Uit het tweede onderzoek komt naar voren dat azitromycine-oogdruppels 1,5% bij tweemaal daags toepassen gedurende twee of drie dagen niet inferieur zijn aan eenmalig oraal azitromycine 20 mg/kg in de behandeling van trachomateuze conjunctivitis bij kinderen. Hier werd echter ook geen placebogroep meegenomen en werd vergeleken met oraal azitromycine, hetgeen zelden in Nederland wordt toegepast.
Gegevens over resistentie tegen oculair toegepast azitromycine zijn niet voorhanden. Ook is geen vergelijkend onderzoek tussen oculair toegepast azitromycine en het eerstekeusmiddel chlooramfenicol beschikbaar.
Een voordeel van azitromycine zou de korte en vaststaande behandelduur kunnen zijn. Dit en de tweemaaldaagse toediening zou de therapietrouw kunnen bevorderen. Hier is echter geen onderzoek naar gedaan.

Terughoudendheid met antibiotica, zoals ook geadviseerd door het NHG, is in het licht van (het risico op) resistentie-ontwikkeling verstandig. Voor azitromycine-oogdruppels lijkt in Nederland geen plaats in de eerste lijn. In de tweede lijn is er mogelijk wel een beperkte plaats voor azitromycine-oogdruppels, als reservemiddel naast tobramycine voor oculair gebruik en mogelijk bij behandeling van trachomateuze conjunctivitis.

Literatuur
1    NHG-standaard Het Rode Oog, geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, juli 2009.
2    College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2009. www.fk.cvz.nl, geraadpleegd juli 2009.
3    1B-tekst Azyter®. www.cbg-meb.nl, geraadpleegd juli 2009.
4    Cochereau I, Meddeb-Ouertani A et al. 3-day treatment with azithromycin 1.5% eye drops versus 7-day treatment with tobramycin 0.3% for purulent bacterial conjunctivitis: multicentre, randomised and controlled trial in adults and children.
Br J Ophtalmol 2007;91:465-469.
5    Cochereau I, Goldschmidt P et al. Efficacy and safety of short duration azithromycin eye drops versus azithromycin single oral dose for the treatment of trachoma in children / a randomised, controlled, double-masked clinical trial.
Br J Ophtalmol 2007;91(5):667-672. Epub 2006 Sep 27.
6    Idzinga SF. Azyter® (azithromycine-oogdruppels). KNMP Departement Noord-Holland, Geneesmiddelen Commissie Noord-Holland. Januari 2009.