Influenza A/H1N1 vaccin

nieuwe griep, nieuwe prik


R.W.G. Bruggeman, H.T. Ensing, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Op 11 juni van dit jaar werd door de WHO het nieuwe Influenza A/H1N1 virus tot pandemie verklaard. Tot op heden verloopt infectie met dit nieuwe virus mild. Voor medische risicogroepen kan infectie met influenza echter leiden tot ernstige complicaties. Vaccinatie tegen het nieuwe influenza A/H1N1 virus kan adequate bescherming bieden voor deze groepen. In hoeverre de gegevens van het voorontwikkelde pandemische vaccin ook te extrapoleren zijn naar het vaccin met het nieuwe influenza A/H1N1 virus is nog volstrekt onduidelijk. Klinische studies hiernaar zijn nog niet bekend. De voordelen en risico€™s van vaccinatie moeten tegen elkaar worden afgewogen, voordat wordt overgegaan tot vaccinatie.

Abstract
On 11 June 2009, the WHO declared the new influenza A/H1N1 virus to be pandemic. To date, infections with this virus have been mild; however, infection with influenza can lead to serious complications in high-risk groups. Vaccination against the new influenza A/H1N1 virus can provide adequate protection in these groups. It is unclear to what extent data for the vaccine developed before the pandemic can be extrapolated to the new influenza A/H1N1 vaccine, and clinical studies of this have not been reported. The risks and benefits of vaccination should be considered before starting vaccina-tion.
Pharm Sel 2009;25:80-82.


Inleiding
Influenza A en B virussen zijn RNA-virussen. Het RNA bestaat uit acht fragmenten die coderen voor elf eiwitten. De viruscapside-eiwitten bepalen het type influenza / A of B / en deze worden omgeven door een lipidemembraan met daarop de proteïnen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Bij de mens zijn verschillende subtypen bekend van het influenza A virus welke bepaald wordt door de combinatie van H en N. Van het influenza B virus bestaan geen subtypen. Bij het influenza A virus kan antigene shift optreden, waarbij vervanging van het ene door het andere subtype van het influenza A virus vanuit de vogelwereld optreedt en waarbij het H en soms ook het N verandert. Er treedt dan een pandemie op. Daarnaast ondergaan H en N regelmatig kleine cumulatieve antigene veranderingen waarbij weer een nieuwe virusvariant ontstaat. Dit wordt antigene drift genoemd. Al jaren wordt er gevreesd voor een nieuwe grieppandemie. In 1918 kostte de Spaanse griep (type H1N1) naar schatting 40 miljoen mensen het leven. Aan de Aziatische griep in 1957 (type H2N2) en de Hongkong griep (type H3N2) in 1968 stierven circa 1 miljoen mensen. In 2005 zorgde het vogelgriep influenza A (H5N1) voor grote onrust, maar het aantal ziektegevallen bij mensen is beperkt gebleven.1 2
Besmetting met influenza van mens tot mens verloopt over het algemeen via aerosolen. De besmettelijke periode is meestal vanaf één dag voor tot zes dagen na de ziekteverschijnselen. Influenza is een infectie van de bovenste luchtwegen en longen en geeft als ziektebeeld een zere keel, hoest, koude rillingen, koorts, hoofdpijn en spierpijn. Kenmerkend is de koorts, deze kan binnen twaalf uur oplopen tot 39 °C of hoger. De koorts kan drie tot vijf dagen duren. Meestal is de patiënt binnen één tot drie weken volledig hersteld. Tijdens een normale seizoensinfluenza overlijden in Nederland circa duizend tot tweeduizend personen direct of indirect aan de gevolgen van influenza. Dit zijn vrijwel uitsluitend mensen uit risicogroepen zoals ouderen en mensen met een chronisch lijden zoals COPD, diabetes mellitus en hart- en longaandoeningen.1 2
De wereld is nu in de ban van het nieuwe influenza A/H1N1 virus, voorheen ook Mexicaanse griep genoemd. Op 11 juni van dit jaar werd dit virus door de Wereldgezondsheidsorganisatie (WHO) tot pandemie verklaard. Voor de behandeling van Influenza heeft het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) al in 2005 antivirale middelen aangeschaft om een influenza-epidemie in Nederland te bestrijden.1 De effectiviteit van deze middelen is echter beperkt.3 4 Vaccinatie tegen een nieuw pandemisch influenzavirus lijkt een effectievere manier om de bevolking te beschermen. Daarom heeft VWS op 19 juni 34 miljoen doses geadjuveerd vaccin tegen influenza A/H1N1 besteld bij de firma€™s Novartis en GlaxoSmithKline.1 Novartis kan eind oktober zo€™n 8 tot 10 miljoen vaccins leveren. Eigenlijk zouden ze er dan 20 miljoen leveren. Door de vertraging kunnen waarschijnlijk niet alle risicogroepen meteen een inenting krijgen. De mensen die een prik halen tegen de seizoensgriep zullen ook meteen aan de beurt komen voor het vaccin tegen de Mexicaanse griep. Waarschijnlijk moeten mensen die in de zorg werken en mantelzorgers langer wachten op het vaccin. Tot op heden verloopt infectie met het nieuwe influenza A (H1N1) virus mild; het is vergelijkbaar met een seizoensgriep. Tot en met eind augustus zijn er in Nederland 65 ziekenhuisopnames geweest ten gevolge van het nieuwe Influenza A (H1N1) virus en twee sterfgevallen.2

Farmacologie
Dynamiek
Het influenza A/H1N1 vaccin wordt geproduceerd uit de door de WHO en de Europese Unie aangewezen pandemische influenzavirusstam in kippeneieren en vervolgens gezuiverd. Na toediening van het vaccin wordt er een influenza A/H1N1 specifieke immuunrespons opgewekt. Door de specifieke immuniteit tegen het influenza A/H1N1 virus te versterken biedt het vaccin bescherming tegen het virus.5 6

Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist. Gegevens hierover ontbreken.5 6

Klinisch onderzoek
Er zijn nog geen klinische studies van het nieuwe influenza A/H1N1 vaccin bekend. Wel zijn er klinische gegevens bekend van de influenza vaccins op basis van de H5N1-stam.

In studie H5N1-002 (fabrikant GSK) werden 1206 personen tussen de 18 tot 60 jaar oud geselecteerd waarvan er 1090 volledige primaire immunisatie ontvingen met het monovalente split influenza vaccin H5N1 met 3,8 mg met (4 groepen van elk 218 personen) of zonder het adjuvants AS03 (2 groepen van 109 personen). De proefpersonen ontvingen 2 vaccinaties, één op dag 0 en de tweede dosis op dag 21. Op dag 21 en 42 werden de anti-haemagglutinin (HI) en neutralising serum antibodies (NA) gemeten van A/Indonesia/5/ 2005 (A/IND) en A/Vietnam/1194/2004 (A/VIET). Eén persoon was seropositief voor de HI-assay bij een minimum titer van 1€‰:€‰10 of meer en bij een geometric mean titre (GMT) van 1€‰:€‰40 of een viervoudige verhoging van de titer pre-vaccinatie/postvaccinatie. De seroprotective rate is gedefinieerd als een postvaccinatietiter van 1€‰:€‰40 of meer. Bij de NA-assay was een persoon seropositief bij een minimum titer van 28 (l/dil) of een viervoudige verhoging van de titer pre-vaccinatie/postvaccinatie. Zie voor de uitkomsten de onderstaande tabel.

De seroprotective rate voor de A/VIET-stam was 94,3% op dag 42 en bij de A/IND-stam 50,2%.
Het percentage personen met een titer van meer dan 28 op dag 42 bij de NA-assay was voor de A/VIET-stam 99,6% (95% CI 98,0-100) voor de adjuvantgroep en 47,9% (95% CI 35,9%-60,1%) voor de groep zonder adjuvant. De GMT€™s waren respectievelijk 308,4 (95% CI 283,1-336,1) en 29,0 (95% CI 23,4-35,9). Voor de A/IND-stam was deze 95,3% (95% CI 92,2-97,5) voor de adjuvantgroep en 14,1% (95% CI 7,0%-24,4%) voor de groep zonder adjuvant. De GMT€™s waren respectievelijk 84,0 (95% CI 77,1-91,4) en 16,2 (95% CI 14,8-17,8).7 8 9    
In studie V87P1 is de werkzaamheid van monovalente split influenza vaccine H5N1 met 7,5 en 15 mg A/H5N1 influenza antigen onderzocht. In totaal werden er 486 personen onderzocht. Daarvan waren er 313 waren tussen de 18 tot 60 jaar hiervan ontvingen 157 personen 7,5 mg A/H5N1 en 156 15 mg A/H5N1. 173 personen waren ouder dan 61 jaar waarvan er 87 7,5 mg A/H5N1 ontvingen en 86 mg A/H5N1. De onderzoeksgroepen ontvingen op dag 0 en op dag 21 een vaccinatie. Op dag 43 werden de HI-antilichamen bepaald. De gedefinieerde seropositiviteit was gelijk aan het hierboven beschreven onderzoek. Op dag 43 was de GMT voor de leeftijd 18 tot 60 jaar voor de 7,5 mg-groep 85% (95% CI 79-91) en voor de 15 mg-groep 80% (95% CI 72-86). Voor de groep ouder dan 61 jaar was dit voor 7,5 mg 71% (95% CI 60-81) en voor 15 mg 68% (95% CI 56-78). De microneutralisation assay (MN) toonde aan dat op dag 43 in de groep 18 tot 60 jaar met 7,5 mg respectievelijk 15 mg 85% (95% CI 78-90) en 81% (95% CI 73-87) een postvaccinatietiter van 1:40 of meer had. Bij de groep ouder dan 61 jaar was dit respectievelijk 79% (95% CI 68-87) en 76% (95% CI 65-85).10

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen beperken zich tot de injectieplaats zoals pijn, zwelling en roodheid. Daarnaast kunnen de systemische bijwerkingen zoals spierpijn, hoofdpijn, vermoeidheid en rillingen optreden.5 6

Interacties
Immunosuppressiva kunnen de werking van het influenza A/H1N1 vaccin verminderen. Het wordt afgeraden om het influenza A/H1N1 vaccin tegelijk met andere vaccins toe te dienen. Overige gegevens over interacties ontbreken.5 6

Contra-indicaties
Voorzichtigheid is geboden bij personen met een verminderde afweer ten gevolge van aandoening zoals leukemie, lymfoom of aids. Combinatie met immunosuppressiva is gecontraïndiceerd, inclusief hoge doses corticosteroïden. Er geldt eveneens een contra-indicatie voor patiënten die allergisch zijn voor kippeneiwit of voor een van de bestanddelen.5 6

Zwangerschap en lactatie
Gezien een mogelijk hogere ziektelast bij zwangere vrouwen11 dienen de voordelen en risico€™s van vaccinatie te worden afgewogen. Het wordt geadviseerd om zwangere vrouwen uit een medische risicogroep alleen tijdens het tweede en derde trimester te vaccineren vanwege het ontbreken van voldoende gegevens van het vaccin. Er wordt aangeraden tijdens de vaccinatieperiode door te gaan met het geven van borstvoeding.5 6

Handelspreparaat, dosering en prijs
Het influenza A/H1N1 vaccin wordt door de firma Glaxo-SmithKline op de markt gebracht onder de naam Pandemrix® en door de firma Novartis onder de naam Focetria®. Het vaccin wordt geproduceerd uit het door de WHO en de EU aangewezen pandemische influenza A/H1N1 virusstam in kippeneieren en vervolgens gezuiverd. Aangezien het pandemische vaccin momenteel nog volop in ontwikkeling is, is de exacte sterkte zoals deze op de markt verschijnt nog niet bekend. Productie vindt plaats op basis van de eerder ontwikkelde pandemische vaccins op basis van influenza A/ H5N1. Voor voldoende immunisatie dienen er twee doses te worden toegediend met een tussentijd van drie weken.
Het vaccin wordt gratis ter beschikking gesteld door de overheid aan de medische risicogroepen. Dit zijn personen van 60 jaar en ouder en werkers in de gezondheidszorg met direct patiëntencontact. Over de beschikbaarheid en prijs van het vaccin voor overige groepen zijn tot op heden geen gegevens bekend. Naar verwachting zijn de vaccins vanaf eind oktober 2009 beschikbaar.5 6

Voorlichting van de patiënt
Het vaccin wordt subcutaan, bij voorkeur in de deltaspier, geïnjecteerd. Het preparaat wordt bewaard in de koelkast bij 2 oC tot 8 oC. Er dienen twee doses van het influenza A/ H1N1 vaccin te worden gegevens voor het opbouwen van voldoende immuniteit. Er zijn geen gegevens bekend over de uitwisselbaarheid van Pandemrix® en Focetria®. Patiënten dienen dus bij de tweede dosis hetzelfde vaccin te ontvangen. Het vaccin biedt geen bescherming tegen de normale seizoensgriep (influenza A H3N2/H1N1 en influenza B). Zij die tot de medische risicogroep behoren of 60 jaar en ouder zijn dienen naast de twee doses van het influenza A/H1N1 vaccin dus ook het vaccin voor de seizoensgriep te krijgen.1 5 6

Conclusie
Tot op heden verloopt infectie met het nieuwe influenza A/H1N1 virus mild en is vergelijkbaar met een seizoensgriep. Voor medische risicogroepen en personen van 60 jaar en ouder kan infectie met het nieuwe influenza A/H1N1 virus echter leiden tot ernstige complicaties. Vaccinatie tegen het nieuwe virus kan adequate bescherming bieden voor deze groepen. Op dit moment worden er vaccins gefabriceerd voor het nieuwe influenza A/H1N1 virus. Deze zijn ontwikkeld op basis van de pandemische influenza A/H5N1 vaccins Pandemrix® en Focetria®. In de klinische studies werd er na 42 dagen verhoogde titer van de antilichamen waargenomen, welke ruim binnen de criteria van seropositiviteit vielen. In hoeverre deze gegevens ook te extrapoleren zijn naar het vaccin met het nieuwe influenza A/H1N1 virus is nog volstrekt onduidelijk. Klinische studies hiernaar zijn nog niet bekend. Ook is niet bekend in hoeverre de gemeten waarden bescherming bieden in een reële pandemie. De voordelen en risico€™s van vaccinatie moeten tegen elkaar worden afgewogen. De Gezondheidsraad adviseert dan ook het vaccin alleen aan de medische risicogroepen, personen 60 jaar en ouder en aan gezondheidswerkers met direct patiëntencontact toe te dienen.

Literatuur
1    Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen pandemische influenza A/H1N1 2009: doelgroepen en prioritering. Den Haag: Gezondheidsraad, 2009.
2    RIVM. Thema Nieuwe Influenza A (H1N1). Geraadpleegd augustus 2009.
3    Roelevink HP, Eilders M. Influenza A (H5N1) bij de mens, zijn we vogelvrij, of niet? Pharm Sel 2006;22:116-120..
4    Jong de J. Oseltamivir (Tamiflu®), preventie en behandeling influenza. Geneesmiddelenbulletin 2005;39:133-135.
5    IB-tekst Pandemrix®, geraadpleegd augustus 2009.
6    IB-tekst Focetria®, geraadpleegd augustus 2009.
7    EMEA Pandemrix® Scientific Discussion. Geraadpleegd augustus 2009.
8    Wu J et al. Immunogenicity, safety, and cross-reactivity of an inactivated, adjuvanted, prototype pandemic influenza (H5N1) vaccine: a phase II, double-blind, randomized trial.
Clin Infect Dis 2009;48(8):1087-1095.
9    Jones T. GSK€™s novel split-virus adjuvanted vaccines for the prevention of the H5N1 strain of avian influenza infection.
Curr Opin Mol Ther 2009;11(3):337-345.
10    EMEA Focetria®, Scientific Discussion. Geraadpleegd augustus 2009.
11    Jamieson DJ et al. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA. Lancet 2009;374(9688):451-458.