Lacosamide

geen schokkend nieuws


L.I. van de Ven en S.R. Blaauw, onder mede verantwoordelijkheid van de redactie

Lacosamide (Vimpat®) is een anti-epilepticum dat de langzame inactivering van de spanningsafhankelijke natriumkanalen versterkt. De toepassing is beperkt tot het adjuvans bij partiële epilepsie. Het effect van lacosamide is in drie placebo-gecontroleerde studies onderzocht, waarvan er twee zijn gepubliceerd. Uit deze twee studies kan worden geconcludeerd dat lacosamide de aanvalsfrequentie verlaagt. Het effect is echter beperkt gebleken. De meest voorkomende bijwerking is duizeligheid. De ernst van de gevolgen van een mogelijke dosis-afhankelijke verlenging van het PR-interval, zoals atrioventriculair blok, syncope of bradycardie, zal uit nader onderzoek moeten blijken. De vraag rijst of de meerwaarde van lacosamide boven de bestaande anti-epileptica zo groot is, dat dit de hoge prijs en bijbetaling rechtvaardigt.

Abstract
Lacosamide (Vimpat®), used as adjunctive therapy in the treatment of partial epilepsy, enhances the slow inactivation of voltage-gated sodium channels. It has been tested in three placebo-controlled trials, two of which have been published. These showed that lacosamide reduces the frequency of seizures, although the effect is limited. The most common side effect is dizziness. The seriousness of the consequences of possible dose-dependent prolongation of the PR interval, such as atrioventricular block, syncope, or bradycardia, remains to be established in further studies. The question arises whether the added value of lacosamide compared with existing anti-epileptic drugs is enough to justify its high price and the patient surcharge.
Pharm Sel 2009;25:84-86.

Inleiding
Voor de behandeling van patiënten met partiële epileptische aanvallen met of zonder secundaire generalisatie zijn carbamazepine, oxcarbamazepine, natriumvalproaat en lamotrigine middelen van eerste keus. Carbamazepine en natriumvalproaat zijn even effectief. Lamotrigine is even effectief als carbamazepine bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Wanneer de eerstekeusmiddelen niet effectief zijn of onacceptabele bijwerkingen veroorzaken, zijn er nog de tweede keus anti-epileptica clobazam, fenytoïne, gabapentine, levetiracetam en topiramaat. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken die een voorkeursvolgorde aanbrengen in de tweedekeusmiddelen. Een meta-analyse van placebo-gecontroleerde add-on studies van nieuwe anti-epileptica bij patiënten met therapieresistente aanvallen, suggereert dat levetiracetam en topiramaat effectiever zijn dan gabapentine.1
Als een add-on middel niet effectief is, dan moet dit worden uitgeslopen en vervangen worden door een tweede add-on anti-epilepticum. Na drie tot vier pogingen met verschillende combinaties is de epilepsie waarschijnlijk therapieresistent, wat wil zeggen dat een volgende combinatie er zeer waarschijnlijk niet in zal slagen om de uitkomst wezenlijk te beïnvloeden.1
Lacosamide (Vimpat®) is in augustus 2008 door de EMEA geregistreerd als adjuvante therapie voor de behandeling bij epilepsie van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten van 16 jaar en ouder. De registratie bij neuropathische pijn is aangevraagd, maar weer ingetrokken vanwege vertraging bij de aanvraag in de Verenigde Staten.2 In dit artikel wordt onder meer bekeken of lacosamide beter werkzaam is en/of verdragen wordt dan de huidige anti-epileptica.

Farmacologie
Dynamiek
Lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-methoxypropionamide) is een afgeleid aminozuur. Het werkingsmechanisme is niet precies bekend. Uit in vitro onderzoek blijkt dat lacosamide de langzame inactivering van de spannings-afhankelijke natriumkanalen versterkt. Verder bindt lacosamide aan CRMP-2 (collapsin response mediator protein-2), een fosfoproteïne dat voornamelijk in het zenuwstelsel tot expressie wordt gebracht en van invloed is op axonen.3

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van lacosamide is 100%. De Cmax wordt bereikt na 0,5 tot 4 uur. Voedsel beïnvloedt de opname niet. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 15%. Lacosamide wordt voornamelijk uitgescheiden met de urine, waarvan ongeveer 40% in onveranderde vorm, minder dan 30% als O-desmethylmetaboliet, ongeveer 20% als serinederivaten en 0,5 tot 2% in de vorm van andere metabolieten. CYP2C19 is verantwoordelijk voor de vorming van de O-desmethylmetaboliet en er werd geen klinisch relevant verschil gevonden bij snelle of langzame metaboliseerders. De halfwaardetijd bedraagt circa 13 uur.3

Klinisch onderzoek
Er zijn geen direct vergelijkende onderzoeken uitgevoerd waarbij lacosamide werd vergeleken met andere middelen als adjuvans bij partiële epilepsie. Bijna alle geïncludeerde epilepsiepatiënten waren therapieresistent.
Het effect van lacosamide op de aanvalsreductie is vergeleken met placebo in drie dubbelblind gerandomiseerde studies waarvan er twee gepubliceerd zijn. Deze waren vergelijkbaar van opzet bij patiënten die tenminste lijden aan eenvoudige of partiële epilepsie met of zonder secundaire generalisatie. Daarnaast golden als inclusiecriteria tenminste vier aanvallen per 28 dagen gedurende de placebo-baseline-periode en het ingesteld zijn op één tot drie anti-epileptica. Exclusiecriteria waren onder meer epilepsieclusters in de periode voorafgaand aan het onderzoek, primaire gegeneraliseerde epilepsie in de voorgeschiedenis, afwijking in QT-interval, lever- of nierfunctiestoornissen en alcoholisme.

In de eerste studie gedurende 26 weken bij 418 patiënten werd lacosamide 200, 400, 600 mg/dag of placebo toegevoegd aan de reeds gebruikte therapie.4 Na een baseline-periode van 8 weken volgde randomisatie en een titratieperiode van 6 weken en vervolgens een onderhoudsperiode van 12 weken. Primaire eindpunten waren vermindering van het aantal aanvallen gedurende 28 dagen en het percentage responders, gedefinieerd als een aanvalsreductie van ten minste 50% ten opzichte van baseline. Secundaire eindpunten waren het percentage patiënten zonder aanvallen en de kwaliteit van leven volgens vragenlijst Quality of life in epilepsie (QOLIE-31). De vermindering van het aantal aanvallen was in de 200 mg-groep 26%, in de 400 mg-groep 39%, in de 600 mg-groep 40% en in de placebogroep 10%. Reductie van het aantal aanvallen was enkel significant in de 400 mg-groep (28,4%, p=0,0023) en de 600 mg-groep (21,3%, p=0,0084). Het percentage responders was niet significant verhoogd in de 200 mg-groep (32,7%, p=0,0899) en wel significant verhoogd in de 400 mg-groep (41,1%, p=0,0038) en de 600 mg-groep (38,1%, p=0,0141). Aanvalsvrij was 3% in de placebogroep, 6% in de 200 mg-groep en 12% in zowel de 400 mg- als 600 mg-groep. De kwaliteit van leven was het meest verbeterd in de 400 mg-groep. Gedurende de studie stopte 17% vanwege bijwerkingen. Er werden geen betrouwbaarheidsintervallen weergegeven.

Een tweede vergelijkbare studie gedurende 24 weken werd uitgevoerd onder 485 patiënten waarbij lacosamide 200 mg/dag, 400 mg/dag of placebo werd toegevoegd aan de bestaande medicatie van één tot drie anti-epileptica.5 Na een baselineperiode van 8 weken en een titratieperiode van 4 weken volgde een onderhoudsperiode van 12 weken. Het aantal aanvallen was significant lager dan placebo in de 200 mg-groep (14,4%, 95%€‰BI: 2,2-25,1) en in de 400 mg-groep (15,0%, 95%€‰BI: 1,4-26,8). Het percentage responders was niet significant hoger bij 200 mg (35,0%, p=0,07) maar wel significant hoger bij 400 mg (40,5%, p=0,01). Aanvalsvrij was 2% in de placebogroep, 4% in de 200 mg-groep en 2% in de 400 mg-groep. Gedurende de studie stopte 9% vanwege bijwerkingen.

De injectievloeistof lacosamide kan gebruikt worden wanneer inname van het tablet niet mogelijk is. In een open-label studie is oraal lacosamide gedurende twee dagen vergeleken met de intraveneuze oplossing onder 60 patiënten die reeds oraal lacosamide gebruikten.6 Na randomisatie werd of intraveneus lacosamide met oraal placebo of intraveneus placebo en oraal lacosamide toegevoegd aan de reeds gebruikte therapie. Er werd gedurende de tweedaagse studieperiode geen verschil in veiligheidsprofiel gezien.

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerking is duizeligheid. Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>1/10) zijn hoofdpijn, misselijkheid en dubbelzien. Vaak voorkomende bijwerkingen (>1% en <10%) zijn depressie, evenwichtsstoornis, abnormale coördinatie, geheugenzwakte, cognitieve stoornis, slaperigheid, tremor, nystagmus, wazig zien, braken, obstipatie, flatulentie, loopstoornis, algehele lichaamszwakte, vermoeidheid, vallen en wonden als gevolg van vallen. Verder is het gebruik in verband gebracht met een dosis-afhankelijke verlenging van het PR-interval / dit is de tijd tussen de P-piek en de top van de QRS-piek. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval als atrioventriculair blok, syncope en bradycardie. Dit is gemeld in 0,7, 0, 0,5 en 0% voor respectievelijk lacosamide 200, 400 en 600 mg of placebo. Er is geen tweede of hogere graad AV-blok waargenomen. Syncope werd vergelijkbaar in de placebogroep als in de met lacosamide behandelde groepen gemeld, respectievelijk 0,3% en 0,1%.3

Interacties
Lacosamide is een zwakke remmer en inductor van CYP3A4. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij combinatie met anti-aritmica klasse I en middelen die het PR-interval verlengen, zoals carbamazepine, lamotrigine en pregabaline. Enzyminductoren, zoals carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital, kunnen de systemische blootstelling met ongeveer 25% verlagen. Omeprazol verhoogt de AUC met ongeveer 19%.3

Contra-indicaties
Lacosamide mag niet worden gebruikt bij tweede- of derdegraads atrioventriculair blok of een overgevoeligheid voor een bestanddeel. Het heeft een licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid vanwege duizeligheid en wazig zien. De fabrikant adviseert voorzichtigheid bij een creatinineklaring kleiner dan 30 ml/min en bij een nierfunctiestoornis in het eindstadium. Tevens is voorzichtigheid geboden bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen of een ernstige hartaandoening, zoals myocardinfact of hartfalen in de voorgeschiedenis. Ook bij ouderen is voorzichtigheid geboden omdat er sprake kan zijn van een verhoogd risico op hartstoornissen wanneer het wordt gecombineerd met middelen die in verband worden gebracht met verlenging van het PR-interval.3

Zwangerschap en lactatie
Er zijn onvoldoende gegevens bekend over lacosamide tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Bij dieren is lacosamide schadelijk gebleken op de voortplanting. Het is onbekend of lacosamide in de moedermelk overgaat. Bij dieren werd dit wel waargenomen. Om deze redenen mag lacosamide niet tijdens zwangerschap of borstvoeding worden gebruikt.3

Handelspreparaat, dosering en prijs
Lacosamide is door fabrikant UCB Pharma op de markt gebracht onder de naam Vimpat® in tabletten van 50 en 150 mg, een stroop van 15 mg/ml (inhoud 200 ml) en een injectievloeistof van 10 mg/ml (flacon 20 ml). De aanbevolen aanvangsdosis voor patiënten van 16 jaar en ouder is tweemaal daags 50 mg en na een week te verhogen tot de onderhoudsdosering van tweemaal daags 100 mg. Deze dosering kan elke week worden verhoogd met tweemaal daags 50 mg tot een maximum van tweemaal daags 200 mg. De injectievloeistof of stroop kan gebruikt worden wanneer inname van een tablet niet mogelijk is. De infusievloeistof wordt zonder verdere verdunning tweemaal daags in 15 tot 60 minuten toegediend. Bij creatinineklaring kleiner dan 30 ml/min en bij nierfunctiestoornis in het eindstadium adviseert de fabrikant maximaal 250 mg per dag, bij hemodialyse maximaal 50% van de dosis per keer na afloop van de dialyse. Wanneer met het gebruik wordt gestopt, is het advies geleidelijk af te bouwen met 200 mg per week.3 De prijs van lacosamide ligt hoger dan de vergoedingslimiet.

Prijsvergelijking met anti-epileptica die ook als adjuvante therapie zijn geregistreerd.




Voorlichting aan de patiënt
Lacosamide heeft volgens de fabrikant een licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid vanwege duizeligheid en wazig zien. Het is niet bekend in welke categorie van rijvaardigheid lacosamide wordt ingedeeld, maar aan patiënten moet worden geadviseerd geen voertuigen te besturen zolang zij deze bijwerkingen ervaren.

Conclusie
Lacosamide is een anti-epilepticum dat de langzame inactivering van de spanningsafhankelijke natriumkanalen versterkt. Het toepassingsgebied beperkt zich tot adjuvans bij partiële epilepsie. Het effect van lacosamide is in twee placebo-gecontroleerde studies onderzocht en hieruit kan worden geconcludeerd dat lacosamide de aanvalsfrequentie verlaagt. Het effect is echter beperkt gebleken. Kanttekening bij de studies is dat deze gedaan zijn met voornamelijk therapieresistente epilepsiepatiënten, waarbij minder effect te verwachten zou kunnen zijn van een volgende combinatie met een nieuw anti-epilepticum. Toch kan in de behandeling van therapieresistente epilepsie een kleine aanvalsreductie voor een patiënt een grote winst zijn. De meest voorkomende bijwerking is duizeligheid. De ernst van de gevolgen van een mogelijke dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval (atrioventriculair blok, syncope of bradycardie) zal uit nader onderzoek moeten blijken. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij combinatie met middelen die het PR-interval verlengen zoals carbamazepine, lamotrigine en pregabaline. Echter juist aan deze anti-epileptica zal lacosamide als adjuvans worden toegevoegd.
Zoals vaak het geval is bij nieuwe geneesmiddelen, is er nog geen direct vergelijkend onderzoek uitgevoerd met andere anti-epileptica. Het is hierdoor niet mogelijk een uitspraak te doen over het verschil in effectiviteit met andere anti-epileptica als adjuvans bij partiële epilepsie. De vraag rijst dan ook of de meerwaarde van lacosamide boven de bestaande anti-epileptica zo groot is, dat dit de hoge prijs en bijbetaling rechtvaardigt.

Literatuurlijst
1    Richtlijn Epilepsie herziene editie 2006. www.neurologie.nl
2    Rauck RL et al. Lacosamide in painful diabetic peripheral neuropathy: a phase 2 double-blind placebo-controlled study.
Clin J Pain 2007;23:150-158.
3    IB-tekst Vimpat®: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
4    Ben-Menachem E et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures.
Epilepsia 2007;48:1308-1317.
5    Halász P et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. 
Epilepsia 2009;50:443-453.
6    Biton V et al. Intravenous lacosamide as replacement for oral lacosamide in patients with partial-onset seizures.
Epilepsia 2008;49:418-424.