Estradiolvaleraat,

in combinatie met diënogest natuurlijk(e) anticonceptie

S.R. Blaauw en M.K. Idskes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Met estradiolvaleraat in combinatie met diënogest in een vierfasen doseringsschema (Qlaira®) heeft Bayer Schering Pharma wederom een poging gedaan om tot de ideale orale anticonceptiepil te komen door het ethinylestradiol te vervangen door estradiolvaleraat. Estradiolvaleraat wordt volgens een step-down schema gegeven. Als progestageen is het diënogest gebruikt en wordt gegeven volgens een step-up schema. De tabletten van de laatste twee dagen van de cyclus bevatten geen actieve stof. Er is nog maar één onderzoek gepubliceerd. De rest van de beschikbare informatie bestaat uit niet-gepubliceerd onderzoek en posterpresentaties. De summiere beschikbare resultaten laten zien dat deze nieuwe anticonceptiepil iets betere cycluscontrole biedt dan het bekende estradiol/levonorgestrel en dat de Pearl-index niet slechter of beter is dan die van andere orale anticonceptiva. De patiënt dient zelf per halfjaar 42,10 euro bij te betalen. Vanwege de prijs en het feit dat er zo weinig gepubliceerde gegevens bekend zijn, is er vooralsnog geen plaats voor dit middel.

Abstract
With its new contraceptive pill containing oestradiol valerate in combination with dienogest in a four-phase dosing sched-ule (Qlaira®), Bayer Schering Pharma is attempting to make the ideal contraceptive by replacing ethinyloestradiol with oestradiol valerate. The latter is given in a step-down dosing schedule and the progestogen, diënogest, is given in a step-up schedule. The tablets of the last two days of the cycle do not contain active ingredients. Only one study has been pub-lished; the rest of the available information comes from unpublished results or poster presentations. The scanty results available show that this new contraceptive pill provides slightly better cycle control than the oestradiol/levonorgestrel combination and that the Pearl Index is neither better nor worse than that of other oral contraceptives. Costs to the patient are euro 42.10 every 6 months. Given the cost and the paucity of published data, for the moment there is no place for this drug. 
Pharm Sel 2009;25:92-96.

Inleiding
Sinds zijn introductie halverwege de vorige eeuw valt €˜de pil€™ niet meer uit de samenleving weg te denken. Een oestrogeen in combinatie met een progestageen bleek de gouden standaard tegen ongewenste zwangerschap. De menstruatiecyclus was beter te reguleren en vrouwen hadden minder last van fysieke klachten tijdens de menses. Daarom worden deze preparaten ook vaak toegepast bij gynaecologische klachten zoals menorragie, ovulatiebloedingen, middenpijn en dysmenorroe.1 Er bleken echter ook nadelen aan orale anticonceptiva te zijn verbonden, zoals tussentijdse doorbraakbloedingen, hoofdpijn, gevoelige borsten en verhoogde kans op veneuze trombose, waardoor continue is gezocht naar een oraal anticonceptivum (OAC) dat wel de voordelen biedt maar nauwelijks nadelen heeft. Dit heeft in de loop van de jaren geresulteerd in het steeds verder verlagen van de dosering van het oestrogeen ethinylestradiol. Daarnaast werd er gesleuteld aan de selectiviteit van het progestageen. Hoe selectiever het progestageen hoe minder androgene bijwerkingen. Zo werden in de zogenaamde tweedegeneratiepil lynestrenol, norethisteron en levonorgestrel gebruikt als progestageen en desogestrel of gestodeen in de pillen van de derde generatie. In 2000 werd een nieuw soort progestageen, drospirenon, aan het arsenaal toegevoegd.
Alle orale combinatie-anticonceptiva bevatten het synthetisch ethinylestradiol als oestrogeen. Er zijn verscheidene pogingen ondernomen om een combinatiepil op de markt te brengen dat het natuurlijke oestrogeen estradiol bevat. Klinische trials laten echter zien dat zowel éénfase- als tweefasen-doseringsschema€™s geen goede cycluscontrole geven door onder andere een toename in doorbraakbloedingen en menstruele onregelmatigheden. Naar aanleiding van deze onacceptabele cycluscontrole heeft Bayer Schering Pharma een combinatiepil ontwikkeld waarin het natuurlijke estradiolvaleraat is gecombineerd met het progestageen diënogest (E2V/DNG) in een vierfasen-doseringsschema onder de naam Qlaira®. In dit vierfasenschema wordt E2V van 3 mg op dag 1 en 2 van de cyclus afgebouwd naar 1 mg op dag 25 en 26 en 0 mg op dag 27 en 28. De dosering van DNG wordt daarentegen opgebouwd van 0 mg op dag 1 t/m 2,
2 mg op dag 3 t/m 7 naar 3 mg op dag 8 t/m 24 en terug naar 0 mg op dag 25 t/m 28. Op dag 27 en 28 worden tabletten zonder werkzame stof gebruikt. Zo wordt een uniek dynamisch doseringsregime verkregen dat net zo goed tegen zwangerschap beschermt, maar een betere cycluscontrole biedt dan de standaard éénfase-combinatiepil, aldus de fabrikant. In dit artikel wordt bekeken of uit onderzoek blijkt dat deze bewering waar is.

Farmacologie
Dynamiek
Estradiolvaleraat (E2V) is een precursor van oestrogeen welke in het lichaam wordt omgezet tot het humane 17b-estradiol. Diënogest (DNG) is een progestageen met sterke progestagene eigenschappen zonder androgene eigenschappen.2
De combinatie van E2V/DNG oefent, net als andere orale combinatiepillen, haar werking onder andere uit door remming van de hypofyse-as, waardoor er geen eisprong plaatsvindt en verandering van de samenstelling van het cervixslijm en endometrium ontstaat.

Kinetiek
Het estradiolvaleraat (E2V) is een precursor en wordt in het maag-darmkanaal, darmwand en lever gehydrolyseerd tot het humaan 17b-estradiol (E2) en valeriaanzuur. Het E2 wordt vervolgens gemetaboliseerd tot onder andere het oestron (E1) en oestronsulfaat (E1-S).3 Van het estradiol is 2% als vrije fractie in het bloed aanwezig. Van de resterende 98% is 60% gebonden aan albumine en 38% aan het serum hormone-binding globulin, het SHGB.2 De terminale eliminatiehalfwaardetijd van het E2 varieert tussen de 13 en 20 uur en is afhankelijk van de mate van enterohepatische recirculatie, aanwezigheid van depot-oestrogeensulfaten en oestrogeenglucuroniden. Tussen dag 3 en 24 van de cyclus wordt een steady state concentratie bereikt variërend van 33,6 tot 64,7 pg/ml met een gemiddelde van 51,6 pg/ml.3 E2, E1 en E1-S worden voornamelijk renaal geklaard.
Het DNG wordt snel geabsorbeerd, tmax is 1,5 uur, en bereikt een steady state van gemiddeld 33,7 ng/ml op dag 24 van de cyclus. De t1/2 is 12,2 uur. Het DNG wordt voornamelijk door het CYP€‰3A4 gemetaboliseerd en evenals haar metabolieten wordt 75% renaal geklaard en 25% via de feces uitgescheiden.2 3

Klinisch onderzoek
Er is nog maar zeer beperkt onderzoek gepubliceerd naar het E2V/DNG. Er zijn twee fase 2-onderzoeken gepubliceerd, samengevat in één artikel. Er is een nog niet gepubliceerd artikel waarin E2V/DNG wordt vergeleken met ethinylestradiol/levonorgestrel. Daarnaast wordt de werkzaamheid en veiligheid en het effect van E2V/DNG op de hemostase en het metabolisme in verschillende posterpresentaties gepresenteerd. Om tot een uitspraak te kunnen komen over de werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid van E2V/DNG in een vierfasen-doseringsregime, worden hieronder de fase 2-onderzoeken en de nog niet gepubliceerde studie besproken. De posterpresentaties worden buiten beschouwing gelaten met uitzondering van de poster met resultaten van de effectiviteit en veiligheid van E2V/DNG. De onderzoekspopulaties zijn zeer klein en er is alleen gekeken naar surrogaatparameters.4 De auteurs concluderen dat grotere klinische en epidemiologische studies nodig zijn om een uitspraak te kunnen doen over het effect van E2V/DBG op het cardiovasculair systeem.

In een door Bayer Schering Pharma gefinancierd, gerandomiseerd, open-label fase 2-studie is gekeken naar de mate van ovulatie-inhibitie door E2V/DNG bij vier verschillende innameschema€™s, regime 1A, 2A, 2B en 2C.5 Alle vier de regimes bestonden uit drie cycli van 28 dagen. Zie de tabellen 1 tot en met 4 voor de verschillende regimes waarin per dag de gebruikte dosering E2V en DNG in milligrammen staan weergegeven. Regime 1A en 2A werden uitgevoerd om de behandelduur te optimaliseren. Regime 2B en 2C om de dosering DNG te optimaliseren. Er is primair gekeken naar de mate waarin ovulatie optrad. Dit volgens de 6-punts Hooglandscore, waarbij 1 staat voor totale onderdrukking van de eisprong en 6 voor geen onderdrukking van de ovulatie. Deze Hooglandscore wordt bepaald aan de hand van de grootte van de follicle-like structure (FLS) en progesteron- en 17b-estradiolspiegels. Toegelaten werden gezonde vrouwen van 18 tot 35 jaar (rokers niet ouder dan 30 jaar), zonder bekende contra-indicaties voor gecombineerde orale anticonceptiva met een follikelgrootte ‰¥ 15 mm voor dag 24 van de cyclus of vastgestelde ovulatie. Dit laatste werd vastgesteld tijdens een inloopcyclus, waarbij geen anticonceptiva werden gebruikt.

In totaal werden 99 vrouwen geselecteerd voor regime 1A en 97 voor regime 2A. In beide groepen volbrachten 96 vrouwen de complete studie. Het is interessant om te melden dat in beide groepen ongeveer 40% orale anticonceptiva gebruikte voor de start van het onderzoek. Na de inloopcyclus voorafgaande aan het onderzoek heeft er geen verdere exclusie plaatsgevonden. De resultaten laten zien dat in regime 1A 10,9% (95%BI: 5,53-16,21) van de vrouwen een Hooglandscore van 5 of hoger had in de tweede cyclus. Bij deze personen was dus sprake van een luteinized unruptured follicle (LUF), score 5, of een ovulatie, score 6. Voor regime 2A was dit 6,3% (95%BI: 2,24-10,53).
Vervolgens is het doseringsregime 2A gebruikt als uitgangspunt om te komen tot het meest optimale doseringsregime. Hiervoor is wederom vergelijkend onderzoek gedaan naar twee innameschema€™s, namelijk regime 2B en 2C. Er werden 104 vrouwen geselecteerd voor regime 2B en 106 voor regime 2C. In regime 2B werden de gegevens van 100 vrouwen geanalyseerd; in regime 2C de gegevens van 103 vrouwen.




Het blijkt dat tijdens cyclus 2 in regime 2B 3,13% (95%BI: 0,20-6,05) en in regime 2C 1,03% (95%BI: 0,00-2,72) een Hooglandscore van 5 of 6 had. De meest genoemde bijwerkingen zijn hoofdpijn, buikpijn, acné, pijnlijke borsten, dysmenoroe, emotionele labiliteit. Deze kwamen vaker voor bij hogere doseringen DNG. Uiteindelijk is het doseringsschema van regime 2B als meest effectief beschouwd en ter registratie aangeboden.

In een ander, door Bayer Schering Pharma gefinancierd, nog niet gepubliceerd, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek is E2V/DNG vergeleken met een éénfase oraal anticonceptivum, het estradiol/levonorgestrel (EE/LNG) gedurende zeven cycli.6 Primaire eindpunten waren het bloedingspatroon- en cycluscontroleparameters. Bloedingspatroonparameters, zoals het aantal dagen en perioden waarin bloeding of spotting optrad, werden vastgesteld in twee periodes, periode 1 dag 1 t/m 90 en periode 2 dag 91 t/m 180. De cycluscontroleparameters werden per cyclus vastgelegd en omvatte onder andere de incidentie en karakteristieken van zowel onttrekkings- als tussentijdse bloedingen.
Vrouwen tussen 18 en 50 jaar werden geïncludeerd als zij geen bekende contra-indicaties hadden voor het gebruik van OAC€™s. Daarnaast werden vrouwen ouder dan 30 alleen toegelaten als zij niet rookten en vrouwen tussen de 18-30 bij minder dan tien sigaretten per dag. Van de 804 vrouwen werden er 402 gerandomiseerd naar de E2V/DNG-groep en eenzelfde aantal naar de EE/LNG-groep. Beide groepen zijn vergelijkbaar van samenstelling, hoewel er iets meer rokers zitten in E2V/DNG-groep (14,3 versus 12,3%). Van de E2V/DNG-groep voltooiden 365 (91,5%) vrouwen de complete studie, van de EE/LNG-groep 362 (90,7%). De therapietrouw was in beide groepen vergelijkbaar: 97,1% in E2V/DNG-groep versus 96,8% in de EE/LNG-groep. Uit de resultaten blijkt dat het aantal dagen waarop bloeding of spotting optrad kleiner is bij E2V/DNG dan bij EE/LNG. Gemiddeld 17,3 dagen (95%BI: 16,3-18,3) in periode 1 en 13,4 dagen (95%BI: 12,4-14,3) in periode 2 voor E2V/DNG en 21,5 dagen (95%BI: 20,6-22,3) en 15,9 dagen (95%BI: 15,2-16,6) voor EE/LNG. Ook het aantal perioden dat bloeding of spotting optrad is minder voor E2V/DNG, respectievelijk voor periode 1 en 2 gemiddeld 3,7 en 3,0 dagen tegenover 4,1 en 3,1 dagen voor EE/LNG. Gegevens over de betrouwbaarheidsinterval ontbreken.
Als gekeken wordt naar cylcuscontroleparameters, blijkt dat 19,4% van de vrouwen geen onttrekkingbloeding kreeg in de E2V/DNG-groep versus 7,7% in de EE/LNG-groep. De intensiteit van de onttrekkingbloeding was in de E2V/DNG-groep minder dan die voor de EE/LNG-groep. De intensiteit van de onttrekkingbloeding werd gemeten aan de hand van dagboekrapportages volgens een numeriek analoge schaal oplopend van 1 (afwezigheid van bloeding) tot 5 (zware onttrekkingbloeding). In de E2V/DNG-groep was de gemiddelde waarde per cyclus 3,2-3,3 versus 3,6 voor EE/LNG. Betrouwbaarheidsintervalgegevens ontbreken. Tussentijdse bloedingen bleken in beide groepen vrijwel even vaak voor te komen: 14% bij E2V/DNG en 12% bij EE/LNG. Het aantal vrouwen dat een zware tussentijdse bloeding rapporteerde was lager in de E2V/DNG-groep dan in de EE/LNG-groep, namelijk 2,4 versus 4,0%. Wederom ontbreken betrouwbaarheidsintervalgegevens.
De meeste, potentieel aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen zijn pijnlijke borsten (3,3% voor E2V/DNG versus 1,0% voor EE/LNG), hoofdpijn (beide groepen 1,8%) en acne (1,3 versus 2,3%). Daarnaast werd er in de E2V/DNG-groep melding gemaakt van een vijftal ernstige bijwerkingen: ruptuur van ovariumcyste, disbalans van het autonoom zenuwstelsel, vulvair abces, chronisch tonsillitis en een nierkoliek. In de EE/LNG-groep werden drie ernstige bijwerkingen gerapporteerd: borstkanker, galstenen en ruggenwervelcollaps. De onderzoekers beschouwen alleen de ovariumcysteruptuur, autonoom zenuwstelsel disbalans en borstkanker als mogelijk geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen.

In een open-label studie is gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van E2V/DNG in een vierfasen-doseringsregime bij vrouwen van 18 tot 50 jaar.7 Het primaire eindpunt was het aantal niet-intentionele zwangerschappen gedurende de studieperiode van twintig cycli. In totaal werden 1391 vrouwen geïncludeerd. Er werden dertien zwangerschappen gerapporteerd bij 1377 vrouwen, waarvan zes worden toegeschreven aan falen van de methode. Het totaal aantal doorlopen cycli was 23368. De Pearl-index (PI) is 0,73 (bovenste limiet 95%BI: 1,24). Als gekeken wordt naar de vrouwen van 18-35 jaar bedraagt de PI 0,94 (bovenste limiet 95%BI: 1,65). De meest gemelde bijwerkingen waren nasopharyngitis (17,9%), hoofdpijn (9,4%), diarree (6,6%) en vaginale schimmelinfectie (5,4%).

Bijwerkingen
De bijwerkingen komen grotendeels overeen met die van andere orale combinatiepreparaten. Bijwerkingen die vaak (‰¥1/100 tot 1/10) voorkomen volgens de SPC zijn acne, hoofdpijn, buikpijn, amenorroe, vervelend gevoel in de borsten, dysmenorroe, tussentijds bloedverlies en gewichtstoename.2 Er wordt ook gewaarschuwd voor bijwerkingen gemeld bij andere combinatie-OAC€™s zoals veneuze trombo-embolieën, hypertensie en levertumoren.

Interacties
Diënogest is een substraat van het CYP3A4. Er kunnen daarom interacties optreden met geneesmiddelen die ook door dit enzymsysteem gemetaboliseerd worden. Dit zijn bijvoorbeeld (ox)carbamazepine, fenytoïne, barbituraten, topiramaat, felbamaat, hiv-remmers, sint-janskruid en rifampycine.2 Aangeraden wordt om bij chronisch gebruik van enzyminducerende een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen. De SPC waarschuwt ook voor falende anticonceptieve werking bij tegelijktijdig gebruik van antibiotica als penicillines en tetracyclines.

Contra-indicaties
Ook hier gelden weer de contra-indicaties die ook bij ander combinatie OAC€™s gelden. Dit zijn onder andere manifeste of doorgemaakte veneuze of arteriële trombose of verhoogd risico hierop door onderliggende aandoening, geslachtshormoon-afhankelijke maligniteiten.2


Zwangerschap en lactatie
Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie wordt afgeraden. Het gebruik van E2V/DNG dient direct gestaakt te worden bij constatering van zwangerschap. Hiervoor gelden dezelfde redenen als bij andere combinatie-OAC€™s.2
De samenstelling en hoeveelheid moedermelk kan verminderen door het gebruik van een combinatie-OAC. Daarom wordt afgeraden te starten met het gebruik van een van deze preparaten als de moeder nog borstvoeding geeft.

Voorlichting aan de patiënt
De eerste tablet van de strip moet op dag één van de cyclus ingenomen worden indien in afgelopen maand geen ander hormonaal anticonceptivum is gebruikt. Indien overgestapt wordt van een ander oraal anticonceptivum moet gestart worden met de strip de dag na inname van de laatste tablet met werkzame stof van het andere anticonceptivum.
Als een tablet binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip vergeten wordt in te nemen, moet deze alsnog zo snel mogelijk worden ingenomen. De anticonceptieve werking is dan niet verminderd. Bij langer dan 12 uur kan de anticonceptieve werking verminderd zijn. Afhankelijk van de dag van de cyclus waarop de tablet is vergeten moeten aanvullende anticonceptiemaatregelen worden gebruikt. Bij dag 8 tot 24 bijvoorbeeld zijn negen dagen aanvullende anticonceptieve maatregelen nodig.
Tijdens de eerste maanden kan onregelmatig bloedverlies (doorbraakbloeding of spotting) optreden. Beoordeling hiervan is pas zinvol na drie behandelcycli.
Bij braken binnen vier uur na inname moet zo snel mogelijk de volgende tablet uit de strip ingenomen worden. Het schema kan vervolgens normaal afgemaakt worden.
Het op enig manier slikken van E2V/DNG om zo de menstruatie uit te stellen, wordt niet geadviseerd.

Handelspreparaat en prijs

* De cliënt moet per halfjaar 42,10 euro zelf bijbetalen
** Goedkoopste in de categorie eenfasepreparaten met <50 mg oestrogenen volgens taxe september 2009.

Conclusie
Met E2V/DNG in een vierfasen-innameschema is er voor het eerst in Nederland een oraal anticonceptivum op de markt met estradiolvaleraat en diënogest. De toegevoegde waarde van het estradiolvaleraat boven ethinylestradiol zou liggen in het feit dat het natuurlijke estradiol minder bijwerkingen heeft dan het tot nu toe gebruikte ethinylestradiol. De summier beschikbare onderzoeksresultaten laten zien dat E2V/DNG een iets gunstiger effect op de cycluscontrole heeft. Vrouwen hebben minder vaak last van spotting en doorbraakbloedingen. Daarnaast is de periode van de onttrekkingbloeding korter. Ook blijkt ook dat vrouwen minder vaak een onttrekkingbloeding hebben dan bij ethinylestradiol/levonorgestrel. Een onttrekkingbloeding bevestigt bij vrouwen vaak dat er geen bevruchting heeft plaatsgevonden. Het uitblijven hiervan kan een onzeker gevoel geven. E2V/DNG lijkt even betrouwbaar als andere combinatie OAC€™s. Er zijn echter nog geen langetermijngegevens bekend van bijvoorbeeld de incidentie van trombose bij E2V/DNG-gebruikers. Daarnaast is de prijs vergeleken met EE/LNG extreem hoog. Ook is er tot op heden nog weinig onderzoek gepubliceerd. Bijna alle bovengenoemde onderzoeksresultaten zijn afkomstig van nog niet-gepubliceerde studies. E2V/DNG zal daarom op dit moment geen eerste keus moeten zijn als een combinatie-OAC gewenst is. Pas als blijkt dat andere, oudere OAC€™s voor de vrouw in kwestie onacceptabele bijwerkingen hebben, kan gekeken worden naar alternatieven, waaronder E2V/DNG.

Literatuur
1    Farmacotherapeutisch Kompas. Online. Geraadpleegd op 11 aug. 2009.
2    Qlaira® SmPC.
3    Zeun S et al. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiolvalerate en diënogest.
Eur J Contracep Repr 2009;14:221-232.
4    Klippin C et al. Hemostatic effects of a novel four-phasic combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dionogest. Posterpresentatie.
5    Endrikat J et al. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate /diënogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies.
Contraception 2008;78:218-225.
6    Ahrendt HJ et al. Bleeding pattern and cycle controle with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/diënogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception article in press.
7    Parke S et al. Efficacy/safety of an oral contraceptive based on natural estradiol (estradiolvalerate/diënogest). Niet-gepubliceerd posterpresentatie. Bayer Schering Pharma. 2009.