Sapropterine slim,

slimmer, slimst

E.M. Engel-Dettmers en J. Bosman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Hyperfenylalaninemie (HPA) is een zeldzame genetische aandoening. Door de verhoogde fenylalaninespiegels, in het bijzonder in de hersenen, lijden patiënten aan verstandelijke beperkingen, neurologische problemen en gedragsstoornissen. Behandeling is gericht op het voorkomen van verdere stapeling van fenylalanine. Tot nu toe waren de mogelijkheden beperkt. Patiënten met fenylketonurie (PKU) als oorzaak van de HPA dienen een streng dieet te volgen om de fenylalanine-inname zo laag mogelijk te houden. Als tetrahydro-bio-pte-rine (BH4)-deficiëntie de oorzaak van de HPA is, heeft dieet geen zin. Deze patiënten zijn afhankelijk van magistraal bereide BH4-formuleringen. Sapropterine (Kuvan®) is een synthetische vorm van BH4, geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de behandeling van HPA. Bij PKU-patiënten is vergelijkend klinisch onderzoek gedaan naar de effectiviteit van sapropterine. Er is een klein aantal patiënten dat door de komst van dit nieuwe middel beter de streefwaarden van fenylalanine zal halen of met een minder streng dieet toe zal kunnen. Naar de effectiviteit bij BH4-deficiëntie is geen klinisch onderzoek uitgevoerd. Door de bekende effectiviteit van de huidige BH4-behandelingen en de gelijkenis van sapropterine aan BH4, is er ook voor deze patiënten nu een geregistreerd geneesmiddel beschikbaar.

Abstract
Hyperphenylalaninaemia is rare genetic metabolic disease. As a result of high levels of phenylalanine, especially in the brain, patients suffer from cognitive impairment, neurological problems, and behavioural disorders. Treatment is aimed at preventing further accumulation of phenylalanine. To date, there are few treatment options. Patients in whom phenylketonuria (PKU) is the cause of hyperphenylalaninaemia have to follow a strict diet to keep phenylalanine intake as low as possible. However, dietary restrictions are not relevant if hyper-phenylalaninaemia is caused by tetrahydrobiopterin (BH4) deficiency. These patients are dependent on BH4 preparations. Sapropterin (Kuvan®), synthetic BH4, is licensed as orphan drug for the treatment of hyperphenylalaninaemia. Stud-ies have shown that sapopterin use leads to achievement of target phenylalanine levels or less stringent dietary requirements in a small group of patients with PKU. No clinical stud-ies have investigated the efficacy of sapopterin in patients with BH4 deficiency; however, on the basis of the effectiveness of current BH4 treatments and the similarity of sapopterin with BH4, it would appear that there is now a licensed drug for these patients.
Pharm Sel 2009;25:97-99.

Inleiding
Mensen met fenylketonurie (PKU) of tetrahydrobiopterine (BH4)-deficiëntie hebben vanaf de geboorte teveel fenylalanine in het bloed (hyperfenylalaninemie, HPA). De oorzaak van HPA is onvoldoende omzetting van fenylalanine naar tyrosine in de lever. Bij PKU-patiënten komt dat door een verminderde activiteit of de afwezigheid van het enzym fenylalanine-hydroxylase (PAH). Mensen met tetra-hydro-biopterinedeficiëntie hebben een tekort aan de cofactor BH4. BH4 stimuleert PAH. HPA remt het metabolisme van myeline en vermindert daardoor de aanleg van receptoren en eiwitten in de hersenen die betrokken zijn bij leren en onthouden. Dit leidt tot (verergering van) verstandelijke beperkingen, neurologische problemen en gedragsstoornissen. HPA is een genetische afwijking waarop elke pasgeborene in Nederland wordt onderzocht. De meeste patiënten met HPA hebben PKU. De prevalentie in Nederland werd in 2000 geschat tussen de 150 en 200 en ongeveer vijf mensen hebben BH4-deficiëntie.1
Om de gevolgen van HPA te voorkomen bestaat de behandeling uit het tegengaan van fenylalaninestapeling. Streefwaarden hierbij zijn 120-360 mmol/l voor 0 tot 15 jarigen, 120-600 mmol/l voor mensen ouder dan 15 jaar en 120-240 mmol/l voor zwangeren. Gezonde mensen hebben fenylalaninespiegels van minder dan 120 mmol/l voor neonaten en minder dan 80 mmol/l boven de leeftijd van 1 jaar. Fenylalaninespiegels zijn een surrogaatparameter voor de neuropsychologische ontwikkeling. Een correlatie is aangetoond bij patiënten met PKU. Geprobeerd wordt met een streng eiwitbeperkt dieet de streefwaarden te bereiken, aangevuld met een aminozurenmengsel zonder fenylalanine. Dit mengsel heeft een specifieke geur en smaak en wordt door veel patiënten als zeer onsmakelijk ervaren. De behandeling dient levenslang gevolgd te worden. Patiënten met BH4-deficiëntie hoeven geen dieet te volgen. Zij worden behandeld met magistraal bereide BH4 en precursors van de neurotransmitters dopamine en serotonine.1 2
Hoewel het moeilijk is therapietrouw te blijven aan bovengenoemde behandelingen, wordt hiermee wel bereikt dat ernstige verstandelijke beperking in het algemeen wordt voorkomen. Een verdere verlaging van de fenylalaninespiegels zou het behandelresultaat wellicht nog verder kunnen verbeteren. Sapropterine (Kuvan®) is een weesgeneesmiddel dat hiervoor is geregistreerd.

Farmacologie
Dynamiek
Sapropterine is een synthetische vorm van BH4. Het is daarom alleen effectief bij PKU-patiënten die een vorm van de ziekte hebben waarbij zij nog wel gevoelig zijn voor BH4. Bij deze patiënten kan extra BH4 de activiteit van het minder goed functionerende fenylalaninehydroxylase versterken. Bij patiënten met BH4-deficiëntie worden de te lage BH4-spiegels aangevuld.2

Kinetiek
Sapropterine kan oraal worden toegediend. De Cmax wordt vervolgens 3 tot 4 uur na inname bereikt. Absorptie is groter na een vet- en calorierijke maaltijd. De biologische beschikbaarheid is niet bekend. Aangenomen wordt dat distributie en biotransformatie gelijk zijn aan die van biologisch BH4. In ratten is aangetoond dat eliminatie na intraveneuze toediening voornamelijk via de urine plaatsvindt, terwijl sapropterine na orale toediening vooral met de feces wordt geëlimineerd door gelimiteerde gastroïntestinale absorptie.3 4

Klinisch onderzoek
Er zijn twee fase III-onderzoeken gepubliceerd naar de effectiviteit van sapropterine bij PKU-patiënten.

Het eerste onderzoek betreft een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 88 patiënten tussen de 8 en 42 jaar oud. In een voorafgaand onderzoek was van deze patiënten vastgesteld dat zij een vorm van PKU hadden die gevoelig was voor de behandeling. Naast sapropterine of placebo dienden zij zich te houden aan een gematigd dieet. Gekeken werd naar de behaalde daling van de fenylalaninespiegel. Aan het begin van het onderzoek hadden de 41 patiënten in de sapropterinegroep een gemiddelde fenylalaninespiegel van 843 (± 300) mmol/l, in de placebogroep (n=47) was dit 888 (± 323) mmol/l.
Na zes weken behandeling met eenmaal daags 10 mg/kg sapropterine of placebo daalde bij de sapropterinepatiënten de fenylalaninespiegel met gemiddeld 236 (sd ± 257) mmol/l, terwijl in de placebogroep de spiegel toenam met gemiddeld 3 (sd ± 240) mmol/l (p<0,0001). Bij 44% van de patiënten in de sapropterinegroep en bij 9% van de mensen in de controlegroep werd een daling in de fenylalaninespiegel van meer dan 30% gehaald (p=0,0002). Bijwerkingen werden gerapporteerd door 23% van de sapropterinepatiënten en 20% bij placebo. Het meest gemeld werden bovenste luchtweginfecties en hoofdpijn.5

Het tweede onderzoek is gedaan bij 45 kinderen van 4 tot 12 jaar met PKU. Ook dit was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek. De kinderen werden ingedeeld in een placebogroep (n=12) en een sapropterine 20 mg/kg/dag-groep (n=33). De onderzoeksperiode was tien weken. Gedurende deze periode moest een streng dieet gevolgd worden. Naast de behandeling met placebo of sapropterine werden vanaf week vier ook fenylalaninesupplementen toegevoegd tot een maximum van 50 mg/kg/dag, gebaseerd op de fenylalaninespiegels uit de week daarvoor. Indien nodig werd de dosis fenylalaninesupplement ook weer verlaagd, want spiegels dienden onder de 360 mmol/l te blijven. De primaire uitkomstmaat was de tolerantie voor fenylalanine. De gemiddelde totale hoeveelheid fenylalanine (voeding en supplement) die werd verdragen door de kinderen in de sapropterinegroep, zonder dat de bloedspiegels teveel toenamen, was 44 mg/kg/dag, vergeleken bij 24 mg/kg/dag in de placebogroep (p<0,001). In de placebogroep lukte het niet de fenylalaninespiegels onder de 360 mmol/l te houden, de gemiddelde spiegel na tien weken onderzoek was 461 (sd ± 235) mmol/l. In de sapropterinegroep was dit 340 (sd ± 235) mmol/l. Ernstige bijwerkingen werden niet gemeld. De meest voorkomende bijwerkingen waren rinorroe (heftige rinitis) en hoofdpijn, beide 7%.6

Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van sapropterine bij patiënten met BH4-deficiëntie.

Bijwerkingen
Uit de klinische onderzoeken is gebleken dat ongeveer 35% van de patiënten bijwerkingen ondervindt van sapropterine. Meer dan 1 op de 10 heeft vooral last van hoofdpijn en rinorroe. Minder vaak, maar bij meer dan 1% van de patiënten wordt verkoudheidsklachten, hoesten, diarree, braken en buikpijn gezien. Ook is bij een aantal patiënten sprake van hypofenylalaninemie. Langdurig te lage fenylalaninespiegels zijn ook in verband gebracht met gestoorde neurologische ontwikkeling en daarom is regelmatige controle van de fenylalanine- en tyrosinespiegels door de behandelaar noodzakelijk.3 5 6

Interacties
Er is geen onderzoek bij mensen uitgevoerd dat gericht was op het vinden van interacties. In preklinisch onderzoek bij ratten is geen inductie van CYP450-enzymen gezien. Foliumzuur en vitamine B12 verhogen de BH4-spiegels. Het mechanisme hierachter is onduidelijk.4 In theorie zouden dihydrofolaatreductaseremmers (als methotrexaat en trimetoprim) het metabolisme van BH4 kunnen verstoren. BH4 is cofactor voor stikstofoxidesynthetase; daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik met alle middelen die vaatverwijding veroorzaken door effecten op stikstofoxide, zoals isosorbidedinitraat en minoxidil. In klinische onderzoeken is gevonden dat sapropterine bij patiënten die levodopa gebruiken verhoogde prikkelbaarheid en irritatie kan veroorzaken.3

Contra-indicaties
Sapropterine moet niet worden gebruikt door patiënten die overgevoelig zijn voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen.3

Zwangerschap en lactatie
Er zijn alleen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek bekend over het gebruik van sapropterine bij zwangerschap en lactatie. Hieruit komen geen aanwijzingen voor directe of indirecte schadelijke effecten. De fenylalaninespiegels van zwangeren moeten goed gecontroleerd worden, omdat afwijkingen hierin wel schadelijk kunnen zijn voor zowel moeder als foetus. Als dit niet kan worden gehaald met dieet alleen, is behandeling met sapropterine een optie.3

Voorlichting aan de patiënt
Sapropterine wordt bij voorkeur tijdens het eten ingenomen; elke dag rond dezelfde tijd. Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas water worden opgelost en vervolgens binnen twintig minuten ingenomen. Het kan enige minuten duren voor de tabletten oplossen. Om dit te versnellen kunnen ze verpulverd worden. Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar blijven, maar dat is geen probleem. Eén á twee weken na elke dosisaanpassing dienen fenylalanine- en tyrosinespiegels gecontroleerd te worden. Bij stoppen van de behandeling kunnen fenylalaninespiegels weer stijgen, zelfs tot boven het niveau van voor de behandeling. In de flacon is naast de tabletten een capsule aanwezig met droogmiddel, deze dient niet te worden ingenomen.3

Handelspreparaten, dosering en prijs
Sapropterine is geregistreerd door de firma Merck en in de handel onder de naam Kuvan®. Elke oplosbare tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride, overeenkomend met 77 mg sapropterine. Het is geregistreerd voor de behandeling van HPA bij PKU-patiënten en bij patiënten met BH4-deficientie, waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op deze behandeling. Voor deze indicaties is sapropterine het enige geregistreerde geneesmiddel.3 In Nederland is Kuvan® verkrijgbaar in flacons van 30 of 120 tabletten voor een apotheekinkoopprijs van 701,10 respectievelijk 2804,40 euro, exclusief BTW (Z-index september 2009).

Conclusie
Naar de effecten van sapropterine bij PKU-patiënten zijn vergelijkende klinische onderzoeken gedaan. Voor de behandeling van BH4-deficiëntie met sapropterine is dat niet het geval. Toch is het middel voor beide indicaties geregistreerd, op basis van kleine studies met andere formuleringen of met magistraal bereide BH4. In Nederland zijn er ongeveer vijf mensen met BH4-deficiëntie en slechts een kleine minderheid van de mensen met PKU zal gevoelig zijn voor behandeling met sapropterine. Niet voor niets is sapropterine geregistreerd als weesgeneesmiddel. Voor BH4-deficiëntie was tot nu toe geen enkele geregistreerde behandeling voorhanden en werden magistrale BH4-bereidingen uitgevoerd. PKU kan alleen worden behandeld met een streng dieet en een onsmakelijk aminozuurmengsel dat lastig is vol te houden voor velen. Hoewel naast sapropterine nog steeds een dieet gevolgd dient te worden kan dit minder streng zijn. Een klein aantal PKU-patiënten zal daar dus zeer bij gebaat zijn. Bijwerkingen komen relatief vaak voor, maar zijn in het algemeen mild. De tijd zal moeten uitwijzen of ze een probleem zouden kunnen vormen voor het volhouden van de therapie.
Behandeling met sapropterine maakt het beter mogelijk de fenylalaninespiegels van patiënten met HPA binnen de streefwaarden te houden. Hiermee is er kans op een makkelijker bestaan. Want hoewel ernstige verstandelijke beperkingen bij een aangeboren HPA eigenlijk niet meer voorkomen, lijkt er nog wel intellectuele verbetering mogelijk door een verdere daling in de fenylalaninespiegels te realiseren.

Literatuur
1    Graaff van der M. CFH-rapport 09/09 Sapropterine (Kuvan®). College voor zorgverzekeringen. 23-03-2009.
2    Sanford M, Keatin GM. Sapropterin. A reviewof its use in the treatment of primary hyperphenylalaninaemia.
Drugs 2009;69(4):461-476.
3.    Anoniem. Samenvatting van productkenmerken. Kuvan®. Geraadpleegd via EMEA website d.d. 13 september 2009.
4    Annoniem. Assessment report. Kuvan®. Geraadpleegd via EMEA- website d.d. 18 september 2009.
5    Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study.
Lancet 2007;370(9586):540-510.
6    Trefz FK, Burton BK, Longo M, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr 2009;154(5):700-707.