Agomelatine bij depressie

nieuw mechanisme


L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Agomelatine (Valdoxan®) is de eerste vertegenwoordiger van een geheel nieuwe groep antidepressiva. In zes studies is de effectiviteit in vergelijking met placebo aangetoond. Het variabele en grote first-pass effect is een mogelijk nadeel. Voordelen zijn het snel intreden van de werking en de beperkte bijwerkingen. Er zijn nog weinig vergelijkende studies met andere antidepressiva, zodat de plaats nog moeilijk is te bepalen.

Abstract
Agomelatine (Valdoxan®) is the first representative of an entirely new group of antidepressants. Six studies have shown it to be effective compared with placebo. Its variable and large first-pass effect could be a disadvantage, but its rapid onset of action and limited side effects are advantages. There have been few comparison studies with other antidepressants and so it is difficult to determine its place in therapy.
Pharm Sel 2009;25:105-107.

Inleiding
De prevalentie van depressie is 5,8% per jaar. Ongeveer 40% van de vrouwen en 30% van de mannen lijdt aan een of meer depressieve episoden gedurende het leven.1 Depressie is geassocieerd met een hoge mate van dysfunctioneren en slechte fysieke gezondheid. Ten minste 30% van de patiënten reageert niet op het eerste antidepressivum en minder dan 50% bereikt daarmee remissie. Ondanks veel onderzoek zijn de achterliggende neurobiologische processen die zijn betrokken bij depressie, nog niet precies bekend, evenals de werkingsmechanismen van antidepressiva.
De volgende groepen antidepressiva zijn momenteel beschikbaar: 1. tricyclische antidepressiva (TCA's), 2. niet-tricyclische antidepressiva waaronder de serotonine heropnameremmers (SRI's) en de overige niet-tricyclische stoffen waaronder de mono-amino-oxydaseremmers (MAO-remmers) en 3. lithium.1
Recent zijn aanwijzingen gevonden dat depressie vaak geassocieerd lijkt met desynchronisatie van het circadiane ritme. Deze heeft onderzoeken naar middelen die het normale circadiane ritme kunnen herstellen gestimuleerd.2 Bij zoogdieren is melatonine verantwoordelijk voor de regulatie van het circadiane ritme. Signalen van licht en donker gaan naar de hypothalamus die na activatie melatonine afgeeft. Melatonine werkt als agonist op de melatoninereceptor en remt zo de waakzaamheid. Laat in de avond stijgt de melatonineconcentratie in het bloed, wat leidt tot slaperigheid en verlaging van de lichaamstemperatuur. Melatonine wordt op grote schaal toegepast als slaapmiddel, in het bijzonder bij jetlag. De werkzame dosis is 0,5 tot 5 mg. Hoewel toediening van melatonine aan depressieve patiënten de slaap verbeterde, werd er weinig effect op de depressie gezien.3
Agomelatine (Valdoxan®) is een synthetisch naftaleen-melatonine-analoog. Dit middel is onlangs (19 februari 2009) geregistreerd door de European Medicines Evaluation Agency voor 'de behandeling van depressieve perioden bij volwassenen'. In dit artikel zal onder meer de farmacologie en de plaats van dit antidepressivum met een geheel nieuw werkingsmechanisme, worden besproken.

Farmacologie
Dynamiek
Melatonine is een van nature voorkomend hormoon dat door de epifyse wordt geproduceerd. De melatoninesecretie neemt toe na het invallen van de duisternis met een piek tussen twee en vier uur 's nachts, en neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af. Aangenomen wordt dat melatonine werkzaam is op de melatonine 1-, 2- en 3- (MT1, MT2 en MT3) receptoren. De MT1- en MT2-receptoren spelen een rol in het circadiane ritme. Agomelatine is een sterke agonist van de MT1- en MT2-receptoren. Daarnaast is agomelatine ook een antagonist van 5-HT2c-receptoren. Er zijn aanwijzingen dat 5-HT2c-antagonisme de dopaminerge en noradrenerge activiteit in de cortex verhoogt en een antidepressieve werking heeft.4

Kinetiek
Agomelatine wordt snel en goed (>80%) geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biologische beschikbaarheid is laag (< 5% bij de therapeutische orale dosis) en de interindividuele variabiliteit is aanzienlijk. Er is een groot first-pass effect. Het verdelingsvolume is 35 liter en de eiwitbinding 95%. De eliminatiehalfwaardetijd van agomelatine is één tot twee uur. De iso-enzymen CYP1A2 en CYP2C9 en CYP2C19 zijn bij het metabolisme betrokken. De metabolieten zijn inactief. Bij nierfunctiestoornis is geen verandering van de farmacokinetische parameters gevonden maar voorzichtigheid is geboden. Een milde of matige leverfunctiestoornis resulteerde in hogere agomelatinewaarden en gebruik wordt daarom in dit geval niet aangeraden.4 5

Klinische studies
Er zijn vijf klinische onderzoeken.4 6-10 De gemiddelde leeftijd was 40 tot 45 jaar en 60 tot 74% was vrouw. De leeftijd van de patiënten varieerde van 18 tot 65 jaar en de duur van de onderzoeken was kort, namelijk zes tot twaalf weken. Het aantal patiënten varieerde van 212 tot 711. De meesten werden poliklinisch gevolgd.

In een acht weken durende gerandomiseerde dubbelblinde studie werden bij 711 patienten met major depressive disorder (MDD) werden drie verschillende doses agomelatine (1, 5 en 25 mg eenmaal daags) vergeleken met placebo en paroxetine 20 mg. Alleen agomelatine 25 mg en paroxetine waren effectiever in het verlagen van de Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) score dan placebo: 12,77 ± 8,23 (gemiddelde ± sd) (agomelatine), 13,09 ± 8,37 (paroxetine) en 15,34 ± 8,87 (placebo).6 Al vanaf twee weken was 25 mg agomelatine significant beter, terwijl paroxetine dat pas na vier weken was. In een subgroep van 586 zwaar depressieve patiënten met HAM-D >25 bij inclusie, was alleen agomelatine 25 mg significant effectiever dan placebo.

Bij 212 patiënten met MDD werd in een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde dubbelblinde studie van zes weken 25 - 50 mg agomelatine eenmaal daags vergeleken met placebo. Bij onvoldoende respons werd de dosis na twee weken verhoogd tot 50 mg. De HAM-D score was significant lager voor de agomelatine groep (14,1 ± 7,7) in vergelijking met placebo (16,5 ± 7,4) (p=0,026).7

In een dubbelblind gerandomiseerde studie van zes weken met 332 patiënten met MDD, werd het effect van agomelatine (25 - 50 mg eenmaal daags) op de slaap en op de depressie vergeleken met venlafaxine (75 - 150 mg per dag). De slaapscore gemeten volgens de Leeds Sleep Evaluation Questionaire was significant beter voor de groep met agomelatine (70,5 ± 16,8) in vergelijking met de venlafaxinegroep (64,1 ± 18,2). Het effect op de depressie was vergelijkbaar.8

In een zes weken durende gerandomiseerde dubbelblinde studie bij 238 patiënten werd agomelatine 25 mg (met aanpassing van de dosis tot 50 mg na twee weken bij onvoldoende resultaat) vergeleken met placebo. De agomelatinegroep had een significante lagere HAM-D score (13,7 ± 7,7; p<0,001) dan de placebogroep (17,1 ± 7,9).9

In een dubbelblinde gerandomiseerde studie bij 276 patienten met MDD, werd het effect op het seksueel functioneren en de effectiviteit bij depressie van agomelatine (50 mg eenmaal daags) vergeleken met venlafaxine controlled release (getitreerd tot een dosis van 150 mg) gedurende twaalf weken. De effectiviteit bij depressie was vergelijkbaar. Het effect op seksueel functioneren, gemeten met de sex effects scale was significant beter in de agomelatinegroep.10

Bijwerkingen
De gevonden bijwerkingen in klinische onderzoeken bij 3900 patienten waren meestal mild tot matig. Vooral werden misselijkheid en duizeligheid waargenomen (1 - 10%). Daarnaast werden vaak hyperhidrosis (overmatig zweten), rugpijn, moeheid en angst gemeld (1 - 10%). Symptomen van overdosering zijn beperkt en omvatten slaperigheid en epigastralgie (pijn in de bovenbuik).5

Interacties
Agomelatine wordt door cytochroom CYP1A2 en CYP2C9/19 omgezet. Geneesmiddelen die een interactie hebben met deze iso-enzymen kunnen de biologische beschikbaarheid van agomelatine verlagen of verhogen. Fluvoxamine, een potente remmer van CYP1A2 en een matige remmer van CYP2C9, remt de omzetting van agomelatine en kan de blootstelling met een factor 60 verhogen. Gelijktijdige toediening met krachtige CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine en ciprofloxacine, is gecontraïndiceerd.

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.5

Zwangerschap en lactatie
Omdat er geen klinische gegevens voorhanden zijn over het effect van agomelatine op de zwangerschap en over de overdracht van melatonine in moedermelk, wordt gebruik van agomelatine bij zwangerschap en borstvoeding niet aanbevolen.5

Handelspreparaat, dosering en prijs
Agomelatine is momenteel in Nederland nog niet in de handel. De fabrikant is Laboratoires Servier in Frankrijk. De tabletten bevatten 25 mg agomelatine. De aanbevolen dosis is 25 mg eenmaal daags voor het slapen gaan. Indien er na twee weken nog geen verbetering van de symptomen is, mag de dosis worden verdubbeld tot 50 mg.

Voorlichting aan de patiënt
Agomelatine wordt niet aanbevolen bij de behandeling van depressie bij kinderen jonger dan achttien jaar vanwege gebrek aan gegevens in deze groep. Ook mag agomelatine niet gebruikt worden bij oudere patiënten met depressie.

Conclusies
Agomelatine is de eerste vertegenwoordiger van een geheel nieuwe groep van antidepressiva: de melatonine-agonisten. Het variabele en grote first-pass effect maakt doseren moeilijk en kan een nadeel zijn. Voordelen zijn het snel intreden van het effect en de beperkte bijwerkingen. In zes studies is de effectiviteit in vergelijking met placebo aangetoond. Er zijn echter weinig vergelijkende studies met andere antidepressiva, zodat de plaats moeilijk te bepalen is. Meer onderzoek en ervaring zijn nodig.

Literatuur
1    Farmacotherapeutisch Kompas www.fk.cvz.nl.
2    Wirz-Justice A. Biological rhythm distrubances in mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 2006;21:11-15.
3    Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rythm disturbances in psychiatric disorders. J Psychiatry Neurosci 2000;6:189-201.
4    Dolder C, Nelson M, Snideer M. Agomelatine treatment of major depressive disorder. Ann Pharmacother 2008;42:1822-1831.
5    Anonym Product information. www.emea.europa.eu/humandocs/HUMANS/EPAR/valdoxan/valdoxan.htm
6    Loo H, Hale A, D'Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatonergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:239-247.
7    Kennedy S, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006;16:93-100.
8    Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007;68:1723-1732.
9    Olie J, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2c antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:661-673.
10    Kennedy S, Rizvi S, Fulton K et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressive efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008;28:329-333.