Febuxostat

feilloos zuurverlagend of bitterzoet?

H.T. Ensing en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

De behandeling van acute jicht is door de tijd heen geëvolueerd. Vanaf 1936 was colchicine de eerstekeusbehandeling bij jichtaanvallen. Het voorkómen van een aanval is een tweede tak in de therapie. Allopurinol remt het enzym xanthineoxidase (XO) en is tot op heden de hoeksteen van onderhoudsbehandeling bij jicht. Bij ongeveer tachtig procent van de jichtpatiënten die underexcretor van urinezuur zijn, is allopurinol onvoldoende effectief. Deze populatie heeft baat bij benzbromaron. Om dit beperkte assortiment iets te verruimen wordt binnenkort febuxostat (Adenuric^®) toegevoegd dat, analoog aan allopurinol, XO remt. Febuxostat is vergeleken met allopurinol. Het is een effectief, selectief en zeer potent remmer van XO. Ook behoeven bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis de doseringen geen aanpassing. In ogenschouw nemende dat het ook een XO-remmer is en geen vertegenwoordiger van een nieuwe groep, vormt febuxostat alleen een aanvulling op het medicamenteuze arsenaal bij patiënten met jicht en nierfunctiestoornis. De populatie underexcretors moet het voorlopig nog doen met benzbromaron.

Abstract

The treatment of acute gout has evolved through the years. Since 1936, colchicine has been the first choice of treatment for gout attacks. The prevention of attacks is a second goal of therapy. Allopurinol inhibits the enzyme xanthine oxidase and is still the cornerstone of gout maintenance therapy. How-ever, allopurinol is insufficiently effective in about 80% of patients with gout who are uric acid under-excretors; these patients benefit from benzbromarone. These limited treatment choices will shortly be expanded with the addition of febuxo-stat (Adenuric^®), which, like allopurinol, inhibits xanthine oxidase. Febuxostat has been compared with allopurinol and is an effective, selective, and very potent inhibitor of xanthine oxidase. Moreover, the dose does not need to be adjusted in patients with mild or moderate disturbances of renal function. Given that febuxostat is a xanthine oxidase inhibitor and not a member of a new drug class, it represents an additional agent in the medical arsenal for patients with gout and impaired renal function. The population of under-excretors will have to make do with benzbromarone for the moment.

Pharm Sel 2010;26:54-57.

Inleiding

Jichtartritis is letterlijk ouder dan de weg naar Rome. Onderzoekers stelden bij Egyptische mummies van 4000 voor Christus al schade aan gewrichten vast tengevolge van jicht. De eerste schriftelijke bewijzen vinden we echter pas bij Hippocrates. Hij beschreef jicht als het resultaat van een 'zwaar leven'. Een bijzondere opvatting, aangezien nog tot zeker in de twintigste eeuw jicht werd gekoppeld aan feesten met overdadige hoeveelheden spijs en drank. Ook de behandeling van acute jicht is door de tijd geëvolueerd. In de zesde eeuw ontdekte Alexander van Tralles een specifieke behandeling op basis van Hermodactylum. Een meer bekende plant in de behandeling werd vernoemd naar Colchisi-beschaving. Deze aan de Zwarte Zee levende gemeenschap zorgde voor de Latijnse naam van de herfsttijloos (Colchicum autumnale). De plant is giftig, maar werd in de 18e eeuw door Nicolas Husson verwerkt in een 'eau medicinale' om onder andere jicht te kunnen behandelen. In 1820 werden twee formuleringen met colchicine opgenomen in de eerste farmacopee van de Verenigde Staten; het betrof een siroop en een wijn. Deze vloeibare vorm van colchicine werd amper gebruikt in de behandeling van jicht. Verrassend, aangezien Anthoni van Leeuwenhoek al in 1679 de natriumuraatkristallen beschreef en in de eerste decade van de 20e eeuw legde Alfred B. Garrod de fundamenten voor het metabolisme van het urinezuur. Pas toen na 1936 de mogelijkheid kwam om tabletten te produceren werd colchicine de eerstekeusbehandeling bij jichtaanvallen.¹

Het voorkómen van een aanval is een andere strategie in de behandeling van jicht. Elke aanval veroorzaakt hevige pijnen en de bijkomende ontsteking resulteert in gewrichtsschade. Helaas was er langetijd geen enkel medicament dat de vorming van tophi kon voorkómen. Tophi zijn neergeslagen uraatkristallen die zich afzetten in onderhuids bindweefsel, onder andere in gewrichten en kraakbeenstructuren. In 1951 werd probenecide geïntroduceerd ter voorkoming van tophi. Het middel verhoogt actief de excretie van urinezuur. Probenecide kan vandaag nog steeds met artsenverklaring worden geïmporteerd. In 1963 kwam het effectievere allopurinol beschikbaar dat tot op heden de hoeksteen is van de onderhoudsbehandeling bij jicht. Allopurinol is een remmer van het enzym xanthineoxidase (XO) en is hierdoor effectief bij patiënten die veel urinezuur produceren, overproducers genoemd. Bij de behandeling met allopurinol daalt de urinezuurconcentratie van het bloed geleidelijk, de tophi worden kleiner en de vorming van uraatstenen neemt af door de verhoogde excretie van uraten. Door het vrijkomen van uitgekristalliseerd urinezuur uit uraatpools kan echter een jichtaanval uitgelokt worden. Vandaar dat colchicine als aanvalsbehandeling wordt gesuppleerd.²

Allopurinol is bij een grote groep jichtpatiënten weinig effectief. Dit komt doordat ongeveer 80% van de jichtpatiënten behoort tot het type underexcretor. Bij deze populatie is niet de productie van urinezuur het probleem, maar juist de excretie ervan. Een behandeloptie voor deze patiënten is benzbromaron (Desuric^®). De urinezuurconcentratie in het bloed daalt door remming van de terugresorptie van urinezuur in de proximale niertubuli. Een voordeel van benzbromaron is de lange werkingsduur - een onderbreking van drie weken is mogelijk bij chronisch gebruik. Een relevant nadeel is de hepatotoxiciteit. Regelmatige controle van de leverfunctie gedurende de eerste zes maanden is daarom geïndiceerd.

Om dit beperkte assortiment iets te verruimen wordt binnenkort febuxostat (Adenuric^®) toegevoegd. Analoog aan allopurinol remt febuxostat het enzym xanthineoxidase. Als 80% van de jichtpatiënten behoort tot de underexcretor--subpopulatie, is er dan wel behoefte aan een nieuwe remmer? En hoe verhoudt dit middel zich met een nier- dan wel leverfunctiestoornis? In dit artikel wordt geprobeerd deze vragen te beantwoorden en een overzicht te geven van de productkenmerken, de uitgevoerde studies en uiteindelijk een plaats toe te kennen aan febuxostat.

Farmacologie

Dynamiek

Febuxostat heeft als primair farmacodynamisch effect de sterke remming van het enzym xanthineoxidase. Studies uitgevoerd met uit koeienmelk gezuiverd XO toonden aan dat ook de geoxideerde metabolieten van febuxostat activiteit vertonen.³ Febuxostat bindt zowel aan de actieve als de inactieve formatie van XO. Kristalstructuren van de actieve formatie tonen de binding van febuxostat in een smal kanaal dat leidt naar de molybdeen-pterine active site. Door praktisch het gehele kanaal te vullen voorkomt febuxostat de binding van XO aan haar substraat. Febuxostat wordt in tegenstelling tot allopurinol niet door XO geoxideerd. Samen met het vullen van het smalle kanaal dat naar de active site leidt, in plaats van de binding aan het molybdeen-ion, zijn dit de twee wezenlijke verschillen in de farmacodynamie ten opzichte van allopurinol.⁴

Kinetiek

Febuxostat kan ingenomen worden zonder rekening te houden met voedsel of het gebruik van antacida. De T_max is 1,0 tot 1,5 uur en er is een goede absorptie: minimaal 84%. Accumulatie treedt niet op als elke 24 uur doses van 10 tot 240 mg worden toegediend. De gemiddelde halfwaardetijd is ongeveer 5 tot 8 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat tabletformulering is niet onderzocht. De plasma-eiwitbinding, die voornamelijk aan albumine plaatsvindt, is ongeveer 99,2%. Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie via het uridinedifosfaatglucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie via het cytochroom(CYP)P450-systeem in de lever. Febuxostat is een remmer van CYP2D6, maar de interactie met dit enzym is niet klinisch significant. Dosisaanpassingen voor patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornissen zijn niet nodig.⁵

Klinisch onderzoek

Er zijn verschillende klinische studies uitgevoerd om de effectiviteit van febuxostat te onderbouwen en te vergelijken met allopurinol. In geen van de studies is onderscheid gemaakt tussen overproducers of undersecretors.⁵

In een fase II-dosisresponsstudie onder 153 patiënten met jicht en hyperuricemie is de effectiviteit van febuxostat 40, 80 en 120 mg per dag bekeken. Hyperuricemie werd gedefinieerd als een serumuraat(sUr)-spiegel van minimaal 0,48 mmol/l (normaalwaarden serumurinezuur mannen 0,24-0,42, vrouwen 0,12-0,34 mmol/l). De leeftijd van de patiënten lag tussen de 23 en 80 jaar. Er werd eenmaal daags óf febuxostat (40, 80 of 120 mg) óf placebo gedurende 28 dagen verstrekt. Ook werd colchicine gebruikt van 14 dagen voor tot 14 dagen na de randomisatie. Het beoogde doel van een sUr-spiegel < 0,36 mmol/l werd door 56% (40 mg), 76% (80 mg) en 94% (120 mg) van de patiënten behaald. Significant meer dan de 0% van de placebogroep (p<0,01).

De FOCUS-studie includeerde de patiënten die de hiervoor beschreven studie afmaakten, 116 in totaal. Deze vijf jaar durende open label extension studie startte met het geven van 80 mg febuxostat aan alle betrokkenen. In de weken 4 tot 24 konden de doseringen naar werkzaamheid worden aangepast tussen de 40 en 120 mg. Dit resulteerde in 8 patiënten met 40 mg, 79 patiënten met 80 mg en 29 met 120 mg. Gedurende de studie werden jichtaanvallen, sUr-spiegels en de veiligheid gemon itord. Na vijf jaar had 93% van de overgebleven patiënten een sUr-spiegel <0,36 mmol/l. Deze lagere sUr-spiegel resulteerde in een bijna volledige eliminatie van jichtaanvallen. In 69% van de patiënten met tophi waren deze na 5 jaar behandeling verdwenen. Van de patiënten discontinueerde 50% de studie, waarvan 33% gedurende het eerste jaar. De opgegeven redenen waren onder andere: persoonlijke redenen 19,0%, bijwerkingen 11,2% en jichtaanval 6,9%.

In de FACT-trial werden 762 patiënten met een sUr-spiegel >0,48 mmol/l gerandomiseerd op eenmaal daags febuxo-stat 80 mg, 120 mg of allopurinol 300 mg voor 52 weken. Profylaxe tegen jichtaanvallen werd verstrekt gedurende de eerste 8 weken (naproxen of colchicine). Het primaire eindpunt van de studie was het bereiken van een sUr-spiegel van <0, 36 mmol/l in de laatste drie maanden. Secundaire eindpunten waren een reductie in tophi en de incidentie van jichtaanvallen. Het primaire eindpunt werd behaald door 47-59% van de febuxostat 80 mg-groep, 44-74% van de febuxostat 120 mg-groep en 8-40% van de allopurinolgroep (p <0,001 voor beide groepen in vergelijking met de allopurinolgroep). Discontinuering door bijwerkingen trad meer op in beide febuxostatgroepen dan in de allopurinolgroep (6,2% bij 80 mg, 9,2% bij 120 mg en 3,1% bij allopurinol). Het gemiddelde tophusoppervlak nam in de 80 mg-groep af met 83%, in de 120 mg-groep met 66% en in de allopurinolgroep met 50%. De reductie in jichtaanvallen was 64%, 70% en 64% in respectievelijk de 40 mg-groep, 80 mg-groep en de allopurinolgroep.

De APEX-trial includeerde 1072 patiënten met jicht waaronder ook mensen met nierfunctiestoornissen en een sUr-spiegel van minimaal 0,48 mmol/l. Deze patiënten werden gerandomiseerd op febuxostat 80, 120, 240 mg, allopurinol 100, 300 mg of placebo voor 28 weken. Gedurende de driemaandelijkse metingen behaalde 48% van de 80 mg-groep, 65% van de 120 mg-groep, 69% van de 240 mg-groep, 22% van de allopurinolgroep en 0% van de placebogroep de sUr-spiegel van <0,36 mmol/l; een significant verschil in het voordeel van febuxostat. Bij febuxostat behaalde een hoger percentage van de patiënten met nierfunctiestoornissen het primaire eindpunt: bij 80 mg 44%, 120 mg 45%, 240 mg 60% en bij allopurinol 0%; wederom een significant verschil.

De meest recente studie is de CONFIRMS-trial. Dit betreft een zes maanden durend dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd multicenter fase 3-onderzoek, waarbij 2269 patiënten febuxostat 40 mg, 80 mg, allopurinol 200 mg of 300 mg kregen. De dosering allopurinol werd bepaald aan de hand van de nierfunctie (GFR 30-59 ml/min kregen 200 mg allopurinol per dag). Het primaire eindpunt was het verlagen van de sUr-spiegel tot <6 mg/dl (is <0,36 mmol/l). Één van de secundaire eindpunten was het bereiken van deze spiegel bij een lichte (60-89 ml/min) en een matige nierfunctiestoornis (30-59 ml/min). Van de patiënten hadden er 1483 een nierfunctiestoornis. De gemiddelde sUr-spiegel was 9,6 mg/dl. De verlaging van de sUr-spiegel was vergelijkbaar tussen de febuxostat 40 mg-groep en de allopurinol 300 mg-groep (42% en 45% respectievelijk behaalde het primaire eindpunt). Dit laatste werd in de febuxostat 80 mg-groep echter behaald door 67%. Bij de patiënten met een nierfunctiestoornis behaalde de febuxostat 80 mg-groep 72% en 40 mg-groep 50% en de allopurinolgroep 42% het primaire eindpunt. Het optreden van bijwerkingen was vergelijkbaar tussen alle groepen evenals tussen de groepen met en zonder nierfunctiestoornis.

Bijwerkingen

Tot op heden is het bijwerkingenprofiel van febuxostat vergelijkbaar met placebo en allopurinol.⁵ De behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren overwegend licht tot matig van aard. De vaakst gemelde bijwerkingen (naar het oordeel van de onderzoeker) zijn leverfunctieafwijkingen (3,5%), diarree (2,7%), hoofdpijn (1,8%), misselijkheid (1,7%) en huiduitslag (1,5%).⁶ Merkwaardig in de FACT-trial was de hogere incidentie van cardiovasculaire voorvallen in de feboxustatgroep ten opzichte van de allopurinolgroep. Er werd geen causale relatie vastgesteld en het betrof patiënten met geïdentificeerde risicofactoren. Post-marketing surveillance moet deze bijwerkingen verder laten uitkristalliseren. Inherent aan de werking, maar wel een oorzaak van een hoog aantal uitvallers gedurende de studies, was het optreden van jichtaanvallen.

Interacties

Er is voor febuxastat nog geen interactieonderzoek verricht, maar het is bekend dat de remming van xanthineoxidase in een stijging van mercaptopurine- en azathioprinespiegels tot gevolg heeft. Aangezien de primaire werking van febuxostat de remming van XO betreft, wordt gelijktijdig gebruik afgeraden. Remming van XO resulteert ook in een remming van het metabolisme van theofylline en kan daardoor een stijging van de theofyllinespiegel veroorzaken. Het verdient aanbeveling om de waarden van theofylline bij aanvang van de therapie met febuxostat te monitoren. Krachtige inductoren van UDP-glucuronosyltransferase (bijvoorbeeld rifampicine en carbamazepine) kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een afname van de werkzaamheid van febuxostat. Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in serum te volgen gedurende 1 tot 2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor van de glucuronidering.⁶

Contra-indicaties

Het gebruik bij een intolerantie voor febuxostat is gecontraïndiceerd. Hiervan is sprake als gedurende het gebruik een van de meest ernstige bijwerkingen optreedt. Ook wordt het gebruik van febuxostat bij patiënten met een ischemische hartziekte of decompensatio cordis afgeraden. Net als bij andere urinezuurverlagende geneesmiddelen kan bij overproducers de absolute concentratie xanthine in de urine zoveel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is. De ervaring hiermee is beperkt en daarom wordt het gebruik voor deze populatie afgeraden. Vanwege de mogelijke interactie (zie aldaar) met azathioprine en mercaptopurine is voorzichtigheid geboden bij niertransplantatiepatiënten.⁷ De tabletten bevatten lactose en daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie febuxostat niet gebruiken.

Bijzondere voorzorgen

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen dan wel schildklieraandoeningen. Gedurende de klinische onderzoeken kwamen lichte afwijkingen in de leverfunctietest naar boven. Het voorlopige advies is om de leverfunctie voorafgaand aan de therapie te bepalen en daarna periodiek naar klinisch oordeel. De gevonden verhoogde TSH-waarden geven aanleiding tot voorzichtigheid bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie.

Zwangerschap en lactatie

De gegevens uit een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap geven weer dat febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus dan wel het pasgeboren kind zou hebben. Ook experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo of de foetus of voor de bevalling.⁶ Doordat de gegevens echter beperkt zijn wordt door de fabrikant gebruik gedurende de zwangerschap echter afgeraden.

Ook de veiligheid bij lactatie verdient nog nader onderzoek. Voorlopig experimenteel onderzoek bij honden geeft aan dat febuxostat de ontwikkeling van zogende pups verstoort. Het is onbekend of febuxostat leidt tot schade bij de zogende baby. Voorlopig dient febuxostat niet te worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.

Handelspreparaat en prijs

De merknaam van febuxostat is Adenuric^®. Het middel is nog niet in Nederland beschikbaar, maar is in 2009 al wel door de EMEA toegelaten. Telefonisch contact met Menarini leert dat CVZ zich nu buigt over de vergoeding en al dan niet clustering met allopurinol. Eventueel kan febuxostat nu besteld worden bij de internationale apotheek, onder de naam Uloric^®.

Gebruiksaanwijzingen

Febuxostat heeft een aanbevolen startdosering van 80 mg. Blijft na twee tot vier weken de urinezuurwaarde in het bloed boven de 6 mg/dl (0,36 mmol/L) dan kan de dosering worden verhoogd naar 120 mg. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Een adequate profylactische behandeling tegen jichtaanvallen heeft een duur van tenminste zes maanden. Bij gebleken ineffectiviteit na drie maanden dient de behandeling echter te worden gestaakt.⁷ Gedurende de eerste behandelingsmaanden kunnen jichtaanvallen optreden. Aanbevolen wordt daarom om tijdens deze startperiode naast febuxostat ook een behandeling voor deze aanvallen in te zetten (colchicine of naproxen).

Conclusies

De behandelingsmogelijkheden van jicht konden wel wat verruiming gebruiken. Het gebrek aan alternatieven resulteert nu in matige zorg bij de jichtpatiënten. Vooral specifieke populaties kunnen baat hebben bij nieuwe producten die mogelijk wel de immer optredende en pijnlijke jichtaanvallen effectief kunnen voorkomen.

De studies die hierboven zijn weergegeven, laten zien dat febuxostat een effectief, selectief en zeer potent remmer is van xanthineoxidase. Waar allopurinol last heeft van dosisaanpassingen bij lichte tot matige nierfunctiestoornissen, heeft febuxostat dat niet. Bij deze patiënten kan, ondanks deze aandoening, de volledige werkzame sterkte gegeven worden. Dit geldt ook voor patiënten met een milde leverfunctiestoornis. Inherent aan de potente remming van XO is het optreden van jichtaanvallen. Deze bijwerking is bekend van allopurinol, maar treedt bij febuxostat logischerwijs heviger op. Zoals de FACT-studie liet zien is daardoor een profylaxe met colchicine dan wel een NSAID voor langer dan acht weken geïndiceerd. De Werkgroep Jicht binnen de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie geeft daarom als advies om drie dagen voor de start van febuxostat te beginnen met het geven van colchicine of een NSAID en door te behandelen tot zes maanden na de start.

Dit in ogenschouw nemende vormt febuxostat een aanvulling op het medicamenteuze arsenaal bij patiënten met nierfunctiestoornissen en jicht. Op basis van het werkingsmechanisme zal bij de grote populatie van undersecretors febuxostat waarschijnlijk niet beter werken dan allopurinol. Voor deze patiënten blijft het uitkijken naar een preparaat dat niet aangrijpt op het enzym xanthineoxidase, maar een ander werkingsmechanisme heeft - uiteraard met een gunstiger bijwerkingenprofiel dan benzbromaron. Kruisovergevoeligheid met allopurinol is niet bewezen en is vanwege de compleet andere chemische structuur ook niet waarschijnlijk. Patiënten met allopurinolallergie kunnen dan ook met febuxostat worden behandeld. Ook kan het een uitkomst zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis bij wie met allopurinol in maximaal getolereerde dosering, ondanks adequate therapietrouw, de voorafgestelde streefwaarden niet worden gehaald.

Literatuur

1 http://www.gouteducation.org/gout/history.aspx.

2 Kennisbank KNMP: allopurinol, geraadpleegd 31 maart 2010.

3 CHMP assessment report for Adenuric. Doc. Ref.: EMEA/258531/2008.

4 Okamoto K et al. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition. J Biol Chem. 2003;17;278(3):1848-1855.

5 Reinders MK, Jansen TLThA. Management of hyperuricemia in gout: focus on febuxostat. Clinical Interventions in Aging 2010:5;7-18.

6 European Medicines Agency (EMEA). Summary of product characteristics. 19/05/2009 Adenuric-H-C-777-T-13.

7 Jansen TLThA et al. Standpunt Nederlandse Vereniging voor Reumatologie over Febuxostat. 2010 Mrt.