Ranolazine

nog geen hardloper

R.W.G. Bruggeman en I.P.E. Drossaart, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Een onderhoudsdosering bij angina pectoris van een bètablokker, een langwerkend nitraat en/of een calciumantagonist is noodzakelijk als de angineuze aanvallen frequent voorkomen. Wanneer er onvoldoende effect wordt bereikt of als er een contra-indicatie bestaat voor deze middelen, biedt ranolazine (Ranexa^®) een nieuw aangrijpingspunt bij de behandeling van angina pectoris. Gezien de beperkte ervaring met ranolazine en het ontbreken van langetermijngegevens, is ranolazine alleen een mogelijke keuze, wanneer niet wordt uitgekomen met de middelen van eerste keus.

Abstract

Maintenance dosing with a beta-blocker, a long-acting nitrate, and/or a calcium antagonist is necessary in patients who experience frequent attacks of angina. If these agents are insufficiently effective or contraindicated, then ranolazine (Ranexa^®) offers a new treatment approach. However, the lim-ited experience with ranolazine to date and the lack of long-term data mean that ranolazine is an option only when angina is refractory to the drugs of first choice.

Pharm Sel 2010;26:58-60.

Inleiding

Angina pectoris uit zich door een beklemmende of drukkende pijn of onaangenaam gevoel op de borst veroorzaakt door myocardischemie. Meestal is sprake van atherosclerotische vernauwingen van de coronairvaten. Bij stabiele angina pectoris ontstaan de aanvallen na toename van het zuurstofverbruik van het hart, zoals bij inspanning, schrik, emoties of bij blootstelling aan koude. De klachten verminderen of verdwijnen binnen enkele minuten na staken van de inspanning of na toediening van sublinguaal nitroglycerine. Angina pectoris-aanvallen kunnen ook spontaan optreden, zonder dat vooraf het zuurstofverbruik van het hart stijgt. De meeste patiënten hebben zowel inspanning-gebonden als spontane aanvallen. Er is een geringe neiging tot progressie. Naast angineuze aanvallen vertonen de meeste patiënten ook pijnloze 'stille' ischemie-aanvallen. Het optreden van stille ischemie-aanvallen leidt tot een groter risico van mortaliteit en hartinfarct gedurende het eerstvolgende jaar. De incidentie van angina pectoris is circa vier per 1000 patiënten per jaar, de prevalentie vijftien tot twintig per 1000 patiënten. Jaarlijks sterven circa 21.000 Nederlanders aan de gevolgen van ischemische hartziekten.

De preparaten van eerste keus voor het couperen van een aanval van angina pectoris zijn isosorbidedinitraat (als tablet) of nitroglycerine (als spray) oromucosaal toegediend. Een onderhoudsdosering van een bètablokker, langwerkend nitraat en/of calciumantagonist is noodzakelijk wanneer de angineuze aanvallen frequent voorkomen. Sinds kort is ranolazine (Ranexa^®) geregistreerd als adjuvans voor de symptomatische behandeling van patiënten met stabiele angina pectoris die onvoldoende kunnen worden gereguleerd door eerstelijns anti-angineuze therapieën of deze niet verdragen. Ranolazine biedt een nieuw aangrijpingspunt bij de behandeling van angina pectoris.^{1 2 3}

Farmacologie

Dynamiek

Het werkingsmechanisme van ranolazine is nog niet geheel opgehelderd. Ranolazine oefent zijn werking waarschijnlijk uit door remming van de late natriumstroom in de hartcellen. Hierdoor vermindert de intracellulaire natriumaccumulatie waardoor de intracellulaire calciumoverbelasting verlaagd wordt. Dit verbetert de myocardiale relaxatie en verlaagt daarmee de diastolische stijfheid in de linker ventrikel.⁴

Kinetiek

Na orale toediening van ranolazine worden piekplasmaconcentraties (T_max) binnen twee tot zes uur bereikt. Ongeveer 62% van ranolazine wordt aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan alfa 1-zuur-glycoproteïne en enigszins aan albumine. De halfwaardetijd bij steady state na orale toediening van ranolazine is ongeveer zeven uur. Ranolazine wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4, maar ook door CYP2D6. Ranolazine wordt voor ongeveer 75% met de urine uitgescheiden en voor 25% met de feces, voornamelijk als metaboliet.⁴

Klinische studies

In het onderzoek Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina ( MARISA) werd ranolazine onderzocht op verlenging van de inspanningsduur. In dit dubbelblind cross-over-onderzoek, dat bestond uit vier perioden, werden 191 patiënten opgenomen. Alle patiënten waren minimaal drie maanden behandeld met bètablokkers, langwerkende nitraten of calciumantagonisten. Tijdens de studie werd deze medicatie gestopt met uitzondering van sublinguaal nitraat. De patiënten ontvingen gedurende een week respectievelijk tweemaal daags 500 mg, 1000 mg of 1500 mg ranolazine of tweemaal daags placebo. Aan het eind van elke week werd de inspanningsduur gemeten. Er werd een statistisch significante verbetering van de inspanningsduur ten opzichte van placebo waargenomen van 24 seconden bij 500 mg (p<0,003), 33 seconden bij 1000 mg (p<0,001) en 46 seconden bij 1500 mg ranolazine (p<0,001). Het verlengen van tijdstip tot aan de angina pectoris-aanval ten opzichte van placebo was 27 seconden bij 500 mg (p<0,005), 46 seconden bij 1000 mg (p<0,001) en 60 seconden bij 1500 mg (p<0,001). Het tijdstip tot aan 1 mm ST-segmentdepressie ten opzichte van placebo was 28 seconden bij 500 mg (p<0,001), 45 seconden bij 1000 mg (p<0,001) en 65 seconden bij 1500 mg ranolazine (p<0,001).⁵

In de studie Combination Assessmentof Ranolazine In Stable Angina (CARISA) werd het effect van ranolazine in combinatie met atenolol, amlodipine of diltiazem onderzocht. In deze gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie werden 823 patiënten opgenomen waarvan 23% vrouw. Patiënten werden 12 weken behandeld met tweemaal daags ranolazine 750 mg, twee maal daags 1000 mg of een placebocombinatie met eenmaal daags 50 mg atenolol (43%), eenmaal daags 5 mg amlodipine (31,1%) of eenmaal daags 180 mg diltiazem (25,9%). Zowel ranolazine 750 als 1000 mg gaf een verlenging van de inspanningsduur ten opzichte van placebo van 24 seconden (p ‰¤0,03), 12 uur gemeten na inname (dalconcentratie) van ranolazine. Bij piekconcentraties van ranolazine 4 uur na inname, gaf 750 mg een verlenging van de inspanningsduur ten opzichte van placebo van 34 seconden (p ‰¤0,001) en 1000 mg 26 seconden (p ‰¤0,02). Ten opzichte van placebo gaf ranolazine een significante daling van het aantal angina pectoris-aanvallen per week. Ook de consumptie van kortwerkend nitroglycerine daalde van 3,3 naar 2,5 voor ranolazine 750 mg (p=0,006) en van 3,3 naar 2,1 voor 1000 mg (p=0,001). Er waren in de studie wel verschillen tussen mannen en vrouwen. De verbetering in de inspanningsduur was bij vrouwen ongeveer 33% van de verbetering bij mannen bij 1000 mg ranolazine. De daling in de frequentie van angina pectoris-aanvallen en de consumptie van kortwerkend nitroglycerine was bij mannen en vrouwen vergelijkbaar.⁶

In een andere gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie werd het effect van toevoeging aan ranolazine bij de behandeling met eenmaal daags 10 mg amlodipine onderzocht. Hierbij werden 565 patiënten opgenomen. Patiënten werden gerandomiseerd. 281 ontvingen ranolazine en 284 ontvingen placebo. Zij kregen gedurende één week een startdosis van tweemaal daags ranolazine 500 mg of placebo, gevolgd door zes weken behandeling met tweemaal daags 1000 mg ranolazine of placebo, in aanvulling op gelijktijdig eenmaal daags 10 mg amlodipine. Bij de start van de studie was de frequentie van angina pectoris-aanvallen 5,63 per week en de consumptie van kortwerkend nitroglycerine 4,2 tabletten per week. Na zes weken was de frequentie van angina pectoris-aanvallen bij patiënten behandeld met ranolazine 2,88 aanvallen per week versus 3,31 bij placebo (p=0,028). De consumptie van kortwerkend nitroglycerine was 2,03 tablet per week bij de ranolazinegroep versus 2,68 tablet bij de placebogroep (p=0,014).⁷

In de gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie MERLIN-TIMI 36 is het effect bij acuut coronair syndroom onderzocht van toevoeging van ranolazine aan een standaardbehandeling met bètablokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, antitrombotica, lipideverlagende geneesmiddelen en ACE-remmers. In totaal werden 6560 patiënten opgenomen; 3281 patiënten ontvingen placebo en 3279 ontvingen tweemaal daags 1000 mg ranolazine gedurende twaalf maanden. Van de onderzoeksgroep hadden 3565 patiënten een voorgeschiedenis van angina pectoris. Er werd geen verschil gezien tussen ranolazine en placebo op het risico van overlijden door alle oorzaken (relatieve risico ranolazine versus placebo 0,99), plotselinge hartdood (relatieve risico van ranolazine versus placebo 0,87), of de frequentie van symptomatisch gedocumenteerde aritmieën (3,0% versus 3,1%). Patiënten behandeld met tweemaal daags 1000 mg ranolazine hadden een verlenging van de inspanningsduur ten opzichte van placebo van 31 seconden (p=0,002). Bij de patiënten met een voorgeschiedenis van angina pectoris werden significante verschillen gezien op de Seattle Angina Questionnaire-scorelijst voor kwaliteit van leven ten opzichte van placebo na twaalf maanden op de anginafrequentie 3,4 punten (p<0,001) en kwaliteit van leven eveneens 3,4 punten (p<0,001).⁸

Bijwerkingen

De bijwerkingen van ranolazine zijn meestal licht tot matig en treden over het algemeen de eerste twee weken van de behandeling op. Vaak (1-10%) treedt duizeligheid, hoofdpijn, obstipatie, misselijkheid, braken en asthenie op. Soms (0,1-1%) kan hypotensie, verlengd QT_c-interval, perifeer oedeem, dehydratie, maagdarmstoornissen, anorexie, oorsuizen, vertigo of wazig zien optreden.⁴

Interacties

Ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4. Remmers van CYP3A4, zoals itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine en diltiazem, verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine. Terwijl inductoren van CYP3A4, zoals rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en sint-janskruid, de concentratie van ranolazine kunnen verlagen. Ook wordt ranolazine gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2D6; remmers van dit enzym, zoals paroxetine, kunnen de plasmaconcentraties van ranolazine doen stijgen. Daarnaast is ranolazine een substraat voor P-gp. Remmers van P-gp, zoals ciclosporine, kinidine en verapamil, verhogen de plasmawaarden van ranolazine.⁴

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) en matige of ernstige leverfunctiestoornis zijn contra-indicaties voor gebruik van ranolazine.⁴

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens bekend over gebruik van ranolazine bij zwangere vrouwen. Uit klinische studies bij ratten en konijnen met één- tot tweemaal de aanbevolen humane dosering werd embryonale en maternale toxiciteit waargenomen, maar geen teratogeniciteit. Ranolazine dient derhalve niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.

Het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in moedermelk. Ranolazine dient daarom niet te worden gebruikt tijdens de borstvoeding.⁴

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt moet tweemaal daags een tablet zonder kauwen in zijn geheel met water innemen. Afhankelijk van de respons van de patiënt kan zonodig na twee tot vier weken de dosis worden verhoogd. De bijwerkingen van ranolazine zijn meestal licht tot matig en treden over het algemeen de eerste twee weken van de behandeling op.⁴

Handelspreparaat, dosering en prijs

Ranolazine wordt door Menarini International Operations Luxembourg SA op de markt gebracht onder de naam Ranexa^®. De tabletten met gereguleerde afgifte bevatten respectievelijk 375, 500 en 750 mg. De hulpstoffen zijn carnaubawas, hypromellose, magnesiumstearaat, methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1 : 1), microkristallijne cellulose, natriumhydroxide, titaandioxide, polyethyleenglycol en polysorbaat 80. De tabletten bevatten daarnaast kleurstoffen. Het 375 mg-tablet: blauw nr. 2/indigokarmijn aluminiumpigment (E132); 500 mg-tablet: geel nr. 6/zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110); 750 mg-tablet: blauw nr. 1/briljantblauw FCF aluminiumpigment (E133) en geel nr. 5/tartrazine aluminiumpigment (E102).

De startdosering van Ranexa^® is tweemaal daags 375 mg. Na twee tot vier weken moet de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de respons van de patiënt, kan verder worden verhoogd tot aan de maximale dosis van tweemaal daags 750 mg.

Wanneer ranolazine voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs van het preparaat wordt, is nog niet bekend.⁴

Conclusie en plaatsbepaling

Voor het couperen van een aanval van angina pectoris zijn isosorbidedinitraat (als tablet) of nitroglycerine (als spray), oromucosaal toegediend, de preparaten van eerste keus. Een onderhoudsdosering van een bètablokker, een langwerkend nitraat en/of calciumantagonist is noodzakelijk wanneer de angineuze aanvallen frequent voorkomen. Indien er onvoldoende effect wordt bereikt of als er een contra-indicatie bestaat tegen deze middelen, biedt ranolazine een nieuw aangrijpingspunt bij de behandeling van angina pectoris. De klinische studies lieten vooral een verlenging van de inspanningsduur en een vermindering van de consumptie van kortwerkend nitroglycerine zien. Er werd geen verschil waargenomen tussen ranolazine en placebo op het risico van overlijden door alle oorzaken, plotselinge hartdood of aritmieën. Langetermijnstudies ontbreken vooralsnog. Gezien de beperkte ervaring met ranolazine en het ontbreken van gegevens over de lange termijn, is dit preparaat alleen een mogelijke keuze, wanneer niet wordt uitgekomen met de middelen van eerste keus.

Literatuur

1 NHG-standaard Stabiele angina pectoris, geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, mei 2010.

2 College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2010. www.fk.cvz.nl, geraadpleegd mei 2010.

3 Loenhout van TT. De medicamenteuze behandeling van asymptomatische myocardischemie. GeBu 1996(feb);30:13-16.

4 1B-tekst Ranexa^®. www.cbg-meb.nl, geraadpleegd mei 2010.

5 Chaitman BR et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol 2004;43;1375-1382.

6 Chaitman BR et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291(3):309-316.

7 Stone PH et al. Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment With Amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J Am Coll Cardiol 2006;48;566-575.

8 Arnold SV et al. Effects of Ranolazine on Disease-Specific Health Status and Quality of Life Among Patients With Acute Coronary Syndromes Results from the MERLIN-TIMI 36 Randomized Trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008;1;107-115.