De Kanttekeningen

Tasmar® op sterk water

Na mibefradil (Posicor^®) is tolcapon (Tasmar^®) het tweede middel dat Roche dit jaar terugtrekt. Met sertindol (Serdolect^®), een middel van Lundbeck, maakt dat een totaal van drie stoffen die dit jaar kort na introductie wegens ernstige bijwerkingen niet meer toegepast mogen worden. Redenen voor terugtrekking van tolcapon waren drie fatale gevallen van onvoorspelbare, plotseling optredende fulminante hepatitis en andere onverwachte bijwerkingen. Deze bijwerkingen zijn ernstig genoeg, maar evenals bij sertindol lijkt ook bij tolcapon de Registratie Commissie van de Europese Unie bij de fabrikant aangedrongen te hebben op de opschorting. Want, zo schrijft Roche, 'is in de VS in overleg met de FDA de productinformatie aangepast, maar zal men in Europa de beslissing op een dusdanige wijze implementeren dat het belang van de patiënt voorop blijft staan'.

Ook nu weer blijkt het grote belang van post marketing surveillance, maar wellicht moeten vroege waarschuwingen uit klinisch of preklinisch onderzoek beter tot op het bot uitgebeend worden voordat een middel geregistreerd wordt.
 

De één z'n dood ....

Toevallig? Dat we zo kort na de terugtrekking van sertindol (Serdolect^®) een doseerkaartje van Janssen ontvangen, waarmee we de onzekerheden van de omzetting van het ene naar het andere antipsychoticum tot een minimum kunnen beperken?

Is dat nou zeer attent of toch gewoon platte marketing?

Gelezen

Een onsje minder is beter

In het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde wordt uitgebreid ingegaan op prevalentie, incidentie, ontwikkeling en behandeling van overgewicht en adipositas. Overgewicht en adipositas wordt gedefinieerd als een Quetelet-index van respectievelijk 25-30 kg/m² en groter of gelijk aan 30 kg/m². De toename van overgewicht, zowel wereldwijd als in Nederland, baart zorgen. Adipositas hangt samen met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte, diabetes mellitus en een aantal vormen van kanker. Een relatief geringe gewichtsreductie (5-10% van het totale gewicht) d.m.v. dieet en lichaamsbeweging en/of gedragstherapie, leidt tot een verbetering van het risicoprofiel.

Kortdurende medicamenteuze therapie (korter dan drie maanden) is bedoeld als ondersteuning van caloriebeperking en lichamelijke oefening. Het extra gewichtsverlies met medicatie is slechts een paar kilogram per jaar. Het effect op langere termijn is onvoldoende bekend. De bijwerking primaire pulmonale hypertensie (na drie maanden gebruik nam de kans op PPH 23 maal toe) en de meer recente ontdekking van hartklepafwijkingen waren reden om de registratie van de eetlustremmende middelen fenfluramine en dexfenfluramine door te halen. Mazindol, een tricyclische verbinding die niet verwant is aan amfetamine, is nu de enig overgebleven eetlustremmer. Het remt de heropname van noradrenaline en dopamine en stimuleert daarmee de postsynaptische adrenoreceptoren. Terughoudendheid met voorschrijven lijkt aangewezen totdat definitief is vastgesteld of het gebruik van catecholaminerge medicatie een rol speelt bij PPH en/of klepfunctiestoornissen.

Literatuur: Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:1982-1999.

Bifosfonaten ter preventie van corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose

In de New England Journal of Medicine zijn nu twee studies verschenen waarbij voor zowel etidronaat als alendronaat werkzaamheid is aangetoond als het gaat om het voorkomen van botmassareductie als gevolg van corticosteroïdgebruik.

Voor intermitterend etidronaat is gekeken naar een groep van 141 mannen en vrouwen in de leeftijd van 19-87 jaar met een corticosteroïdgebruik van tenminste 7,5 mg prednisolonequivalent per dag voor de periode van drie maanden tot een jaar. In deze placebo-gecontroleerde studie bleek na 52 weken de botmassa van de lumbale rugwervel met 3,23% gedaald te zijn, terwijl met etidronaat een stijging van 0,61% optrad. Bij postmenopauzale vrouwen was het effect het grootst.

Voor continu gebruik van alendronaat is gekeken naar een groep van 477 mannen en vrouwen in de leeftijd van 17-83 jaar met een corticosteroïdgebruik van tenminste 7,5 mg prednisolon-equivalent per dag voor de periode van een jaar. Na 48 weken bleek de botmassa van de lumbale wervel met 2,1% en 2,9% voor respectievelijk 5 en 10 mg alendronaat te zijn toegenomen. In de placebogroep daalde de botmassa van de lumbale ruggewervel met 0,4%.

Hiermee is aangetoond dat bifosfonaten goed in staat zijn botverlies ten gevolge van corticosteroïdgebruik te voorkomen, maar het is nog onduidelijk wat de effecten zijn op gerelateerde fracturen.

Literatuur: N Engl J Med 1997;337:382-387.

N Engl J Med 1998;339:292-299.

Progestageen in spiraaltje vermindert klachten overgang

Het progestageenhoudend spiraaltje (Mirena^®, red.) blijkt een goed middel te zijn bij vrouwen in de overgang die hormonen gebruiken tegen overgangsklachten. Bij overgangsklachten met intacte uterus wordt in de regel een oraal oestrogeen in combinatie met een progestageen voorgeschreven. Belangrijkste nadeel hiervan is het in stand houden van de menstruatie en mogelijke andere bijwerkingen. Door een levonorgestrel-houdend spiraaltje direct in de baarmoeder te brengen wordt het baarmoederslijmvlies goed beschermd, verdwijnen de vaak heftige menstruaties en komt er minder progestageen in de systemische circulatie.

Proefschrift: Mw. J. Boon, The LNG intrauterine system as part of continuous combined HRT in perimenopausal women 1998, Universiteit Utrecht, tel. (030) 253 35 50.

Kauwgom preventief voor acute middenoorontsteking?

Volgens onderzoekers uit Finland blijkt xylitol preventief en therapeutisch toe te passen bij acute otitis media. Xylitol is een veel gebruikte zoetstof in de kauwgomindustrie. Bij de uitgevoerde experimenten werd deze zoetstof aan kinderen van gemiddeld 2,2 jaar toegediend in de vorm van siroop; bij oudere kinderen met de leeftijd van gemiddeld 4,6 jaar gebeurde dit in de vorm van kauwgom.

Experimenten werden uitgevoerd met groepen van gemiddeld 170 kinderen; dezelfde omvang hadden de controlegroepen. Deze kregen een zelfde soort vehiculum als de groepen waarin de xylitol als werkzame stof was verwerkt. De dosering xylitol was voor de jonge en oudere groep respectievelijk 10 gram en 8,4 gram per dag, verdeeld over vijf doses gedurende drie maanden. Gekeken werd naar het percentage kinderen dat één of meer periodes van acute otitis media doormaakte. Voor de groep kinderen van ruim 2 jaar bleek van de controlegroep 41% een acute oorontsteking doorgemaakt te hebben, vergeleken met 29% bij de behandelde groep. Voor de kinderen van ruim 4 jaar bleken deze percentages voor de controlegroep te liggen op 28% vs 16% bij de behandelde kinderen. Tevens nam in gelijke mate het voorschrijven van antimicrobiële therapie af ten gunste van de met xylitol behandelde groepen.[1]

Reacties vanuit diverse gespecialiseerde medische centra waren naar aanleiding van dit onderzoek uiterst sceptisch. Deze hoge dosering xylitol kan bij kleine kinderen natuurlijk leiden tot andere, nog nader te onderzoeken bijwerkingen zoals diarree.[2 ;3] De vraag of deze behandeling effectief is bij kinderen met frequente acute middenoorontsteking bleef in de Finse onderzoeken onbeantwoord. Jammer, want juist deze groep kinderen zou baat kunnen hebben bij de verplichting tot langdurig en frequent kauwgom kauwen. Nader onderzoek is vanzelfsprekend nodig, voordat deze groep kinderen op grote schaal aan het kauwen slaat.

Literatuur: 1 Uhari M et al. A novel use of xylitol sugar in preventing acute otitis media. Pediatrics 1998;102:879-884.

2 Wright PF. Xylitol sugar and acute otitis media. Pediatrics 1998;102:971-972.

3 Mitchell AA. Xylitol prophylaxis for acute otitis media: tout de suit? Pediatrics 1998;102:974-975.

Pijnbestrijding met cannabinoïden wederom onderzocht

Dat cannabinoïden bruikbaar zijn bij de bestrijding van (chronische) pijn is bekend. Vaak is de vraag of het werkingsmechanisme voldoende wetenschappelijk is onderbouwd. In Nature van 24 september jongstleden is een onderzoek gepresenteerd dat een deel van het werkingsmechanisme kan verklaren.

Om dit specifieke mechanisme van antinociceptieve werking te verklaren, in vergelijking met de werking van opioïden, is onderzoek gedaan bij ratten. Er werd gebruik gemaakt van een specifieke cannabinoïde-receptorantagonist (SR141716, Sanofi) en een cannabinoïde-receptoragonist, morfine en naloxon.

Na toediening van deze stoffen werd de activiteit van drie verschillende typen neuronen in de rostrale ventromediale medulla (RVM) van deze ratten geanalyseerd. Ook werd de verandering in gedrag en reflexen gemeten. Tevens werd de GABAa-receptoragonist muscimol gebruikt om de RVM te inactiveren.

Uit deze experimenten kwam naar voren dat cannabinoïden hun analgetische effecten deels bewerkstelligen door activatie van bepaalde neuronen in de RVM. Deze neuronen spelen ook een rol bij de analgetische effecten geïnduceerd door opioïden. Ook werden bijwerkingen vastgesteld door opioïden geïnduceerd, zoals misselijkheid en ademhalingsdepressie. Dit in tegenstelling tot de cannabinoïden die deze bijwerkingen niet vertoonden en de eetlust verhoogden. Ook dit is weer een stap in de richting van de erkenning van de mogelijke klinisch-relevante effecten die cannabinoïden kunnen verschaffen.

Literatuur: Meng ID et al. An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature 1998; 395: 381-383.