Samenvatting
Daclizumab (Zinbryta®) is een nieuw middel tegen multiple sclerose voor subcutane toediening. Eerder was het geregistreerd ter voorkoming van afstoting bij transplantatie. In enkele klinische studies is daclizumab vergeleken met placebo en standaardtherapie. Het bleek werkzaam en de bijwerkingen lijken acceptabel. Echter het gebruiksgemak, de bijwerkingen, de prijs en in het bijzonder de veiligheid zijn belangrijke factoren bij de definitieve plaatsbepaling. Meer onderzoek en ervaring is nodig. Daarom is daclizumab vooralsnog een reservemiddel.

L.M.L. Stolk en S. F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (november) Pharm Sel 2016;32:82-84.

Abstract
Daclizumab (Zinbryta®), which is administered by subcutaneous injection, is a new drug for the treatment of multiple sclerosis. It was approved earlier for the prevention of transplant rejection. Clinical studies comparing it with placebo and standard treatment showed daclizumab to be active and its side effects appear to be acceptable. Its ease of use, side effects, cost, and especially safety will be important determinants of its future role, and for this reason more experience and studies are needed. For the moment, daclizumab should be held in reserve.

Inleiding
Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening, waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline in het centrale zenuwstelsel. MS begint meestal tussen het twintigste en veertigste levensjaar en treedt tweemaal zo vaak op bij vrouwen als bij mannen. De progressie van de zieke is echter sneller bij mannen en in het bijzonder indien de ziekte op latere leeftijd is ontstaan. De prevalentie wordt geschat op 79 en incidentie op 4 per 100.000 personen per jaar. De op den duur invaliderende aandoening heeft slechts weinig invloed op de uiteindelijke levensverwachting. Er kunnen verschillende stadia worden onderscheiden:

– Relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), waarmee MS bij tachtig tot negentig procent van de patiënten begint. Ongeveer dertig tot vijfenveertig procent van de MS-patiënten bevindt zich in dit stadium. Aanvallen van functieverlies (relaps/exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van gedeeltelijk herstel;
– Secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS) is een voortschrijdende vorm, waarnaar ongeveer de helft van de patiënten met RRMS na ongeveer tien jaar overgaat. Hierbij vindt een chronische progressie van functionele beperkingen plaats;
– Primaire progressieve multiple sclerose (PPMS). Dit is een van het begin af aan progressieve vorm die bij tien tot dertig procent van de patiënten aanwezig is.[1]

Er is een beperkt aantal geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van MS. Voor parenterale (subcutane) toediening bestaan de cytokines interferon bèta-1a en interferon bèta-1b en glatirameer en natalizumab. Voor toediening per os zijn er fingolimod en dimethylfumaraat, die eerder in Pharma Selecta zijn besproken[2,3], en teriflunomide. Onlangs, in april 2016 door de EMA en in mei door de FDA, is een nieuw middel geregistreerd: daclizumab, met de merknaam Zinbryta®. De indicatie is RRMS bij volwassenen. Tot 2009 was daclizumab geregistreerd onder de merknaam Zenapax® voor intraveneuze toediening bij niertransplantatiepatiënten ter voorkoming van rejectie. De FDA geeft aan dat gebruik van daclizumab mij multiple sclerose beperkt is tot die patiënten die onvoldoende respons op twee of meer andere middelen tegen deze ziekte hebben. De formulering Daclizumab high-yield process (daclizumab HYP) is speciaal ontwikkeld voor langdurige subcutane toediening. Daclizumab HYP heeft dezelfde aminozuursequentie als de eerdere versie van daclizumab, maar het glycosylatieprofiel verschilt echter, met als doel de door antilichamen veroorzaakte cytotoxiciteit te verminderen.[4] 
In dit artikel wordt de farmacologie en plaats van daclizumab bij de behandeling van multiple sclerose besproken.

Farmacologie
Dynamiek
Daclizumab is het gehumaniseerde, IgG1-monoklonale antilichaam dat bindt aan CD25 (IL-2R-alfa); het voorkomt daarmee binding van IL-2 aan CD25. Modulatie van IL-2 leidt tot antagonisme van geactiveerde T-cel-respons en expansie van immunoregulerende CD56bright natural killer cellen.[5]

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van de subcutane injectie is ongeveer 90%. Na injectie duurt het vijf tot zeven dagen tot de maximum serumconcentratie wordt bereikt. Steady state wordt bij een doseringsschema van eenmaal in de vier weken bereikt bij de vierde dosis en is 2,5 maal de concentratie na eenmalige dosis. Maximum en minimum serumconcentratie in steady state zijn respectievelijk 30 en 15 mg/l met een inter-patient variabiliteit van 40%. Het verdelingsvolume in steady state is klein: 6,34 L voor een patiënt van 68 kg. Het metabolisme is niet precies opgehelderd. De halfwaardetijd is ongeveer 21 dagen en korter bij patiënten met antilichamen tegen daclizumab. 
Er zijn geen onderzoeken gedaan naar het effect bij verminderde lever- en nierfunctie. Van daclizumab wordt echter geen renale klaring of klaring via leverenzymen verwacht. Er werd geen invloed van leeftijd (tussen 18 en 66 jaar) en geslacht op de farmacokinetiek gezien.[5]

Klinisch onderzoek 
Er zijn diverse klinische onderzoeken gedaan met daclizumab. Een fase 2-studie met daclizumab naast de standaardtherapie interferon, de CHOICE-studie, een fase 2-studie waarin daclizumab wordt vergeleken met placebo, de SELECT-studie, en de extensiestudies van SELECT, de SELECTION-studie en de SELECTED-studie. In de fase 3 DECIDE-studie werd daclizumab vergeleken met de standaardtherapie interferon.

CHOICE-studie.[6] In deze fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde multicenterstudie werden 230 patiënten met actieve MS geïncludeerd. Alle deelnemers kregen interferon bèta. Daarnaast kreeg een groep (n=75) een hoge dosis daclizumab van 2 mg/kg iedere twee weken, een tweede groep (n=78) kreeg een lage dosis dacliziumab van 1 mg/kg iedere vier weken en een derde groep kreeg placebo. Primair eindpunt was het aantal nieuwe of vergrote laesies, gemeten met gadoliniumcontrast MRI-hersenscans iedere vier weken tussen week 4 en week 24. Het gemiddeld aantal nieuwe of vergrote leasies was 4,75 in de placebogroep, tegen 1,32 in de groep met hoge dosis en 3,58 in de groep met lage dosis. Verschil met placebo was significant voor de hoge-dosis-groep: 72% (95% BI 34-88; p=0,004) en niet voor de lage-dosis-groep: 25% (95% BI 76-68; p=0,51).

SELECT-studie.[4] In deze fase 2, gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo-gecontroleerde multicenterstudie werden 621 patiënten met MS in 76 centra geïncludeerd. Eén groep kreeg daclizumab HYP 300 mg iedere vier weken (n=209), een tweede groep daclizumab HYP 150 mg iedere vier weken (n=208) en een derde groep kreeg placebo (n=204), alle gedurende een jaar. Van deze patiënten voltooiden respectievelijk 94, 92 en 92%, de studie tot week 52. Het primaire eindpunt, de annualised relapse rate, was significant lager voor patiënten met daclizumab. Voor 150 mg was dit 0,21: 54% reductie (95% BI 33-68; p<0,0001) en voor 300 mg 0,23: 50% reductie (95% BI 28-65; p=0,00015). Voor placebo was dit 0,46.

SELECTION-studie.[7] Patiënten die de SELECT-studie voltooiden konden deelnemen aan de 52 weken durende extensiestudie SELECTION. Doel was het onderzoeken van de veiligheid en immunogeniteit bij langer gebruik. Patiënten die in de SELECT-studie placebo hadden gekregen (n=170), kregen geblindeerd en gerandomiseerd 1:1, 150 of 300 mg daclizumab subcutaan iedere vier weken gedurende 52 weken. Patiënten die in SELECT behandeld waren met daclizumab, continueerden hun therapie, maar werden gerandomiseerd naar een groep met een wash-out periode van twintig weken (n=174) en een groep zonder wash-out periode (n=173). Een ernstige bijwerking had 6% van de groep met de nieuwe behandeling met daclizumab, 8% in de behandelgroep die continu werden behandeld en 6% in de groep met een wash-out periode. Positief voor neutraliserende antilichamen waren respectievelijk 2, 1 en 2% van de patiënten. Conclusie was dat bijwerkingen en immunogeniteit niet verhoogd waren na een tweede jaar behandelen.

SELECTED-studie.[8] In dit open label extensie-onderzoek waren 410 patiënten geïncludeerd van de SELECTION-studie. De behandeling was 150 mg daclizumab iedere vier weken gedurende 25 maanden (mediaan). Bijwerkingen werden gerapporteerd voor 76% van de patiënten, ernstige bijwerkingen bij 16%, en 12% moest stoppen met de behandeling wegens bijwerkingen. De bijwerkingen waren mild tot matig ernstig en de meest voorkomende waren nasofaryngitis (12%) en infectie van de bovenste luchtwegen (12%). De annualised relapse rate was 0,15, zowel voor week 97-120 als voor week 121-144. De conclusie van SELECTION was dat zowel aantal als ernst van de bijwerkingen, alsmede de effectiviteit niet waren veranderd in het derde jaar van de therapie. Volgens de auteurs kan selectiebias niet worden uitgesloten.

DECIDE-studie.[9] In een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie werd daclizumab HYP 150 mg iedere vier weken 1:1 vergeleken bij 1841 patiënten met een actieve comparator, interferon bèta-1a intramusculair 30 mcg per week gedurende 96-144 weken. Het primaire eindpunt was de annualised relapse rate. Deze was lager met daclizumab dan met interferon: 0,22 versus 0,39, reductie 45% (95% BI 36-53; p<0,001). Het aantal of vergrote laesies gemeten met MRI was 54% lager met daclizumab (4,3) dan met interferon (9,4). Het verschil van de incidentie van disability progression was echter niet significant: 16% in week 144 voor de groep met daclizumab en 20% voor de groep met interferon (p=0,16). Ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd bij 15% van de daclizumabgroep en bij 10% van de interferongroep. In de daclizumabgroep waren meer infecties (65 versus 57%), huidproblemen zoals uitslag of eczeem (37 versus 19%) en verhoogde transaminases (6 versus 3%).

Bijwerkingen
De gegevens over bijwerkingen komen uit de SELECT-studie en de DECIDE-studie (zie onder Klinisch onderzoek). De bijwerkingen die het meest leidden tot staken van de medicatie waren: verhoging serumtransaminases (5%) en huidreacties (4%). De meest voorkomende bijwerkingen waren (meer dan 1 op 10 patiënten): infectie bovenste luchtwegen en nasopharyngitis. Bijwerkingen met een incidentie tussen 1 op 10 en 1 op 100 waren: influenza, uitslag, verhoogd ALT, depressie, keelpijn en lymfadenopathie.[5]

Interacties
Omdat saclizumab niet door levenzymen wordt omgezet of renale eliminatie ondergaat, zijn interacties minder waarschijnlijk. Daclizumab is hierop echter niet onderzocht en er zijn weinig gegevens over combinatie met andere middelen bij multiple sclerose.[5] De veiligheid van de combinatie van daclizumab en levende vaccins is niet onderzocht.

Contra-indicaties 
Daclizumab is gecontraïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor daclizumab of voor de hulpstoffen.[5]

Bijzondere voorzorgen
Aanbevolen wordt dat de patiënt wordt geïnstrueerd in de techniek van het zelf toedienen van de injectie. De gebruikelijke injectieplaatsen zijn dijbeen, buik, rug of bovenarm. De voorgevulde injectiespuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. De injectiespuit moet, nadat deze uit de koelkast is gehaald, in 30 minuten aan de lucht op kamertemperatuur komen en dient niet met andere hulpmiddelen te worden verwarm.[5] 
Vaccinatie met levende vaccins wordt ontraden tijdens daclizumabbehandeling en tot vier maanden na het beëindigen daarvan. Vaccinatie met dode vaccins is mogelijk.[5]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn beperkte gegevens over daclizumab bij zwangerschap. Gebruik wordt ontraden tenzij het belang opweegt tegen het risico. Er zijn geen gegevens over daclizumab en borstvoeding en ook hier moeten voordeel en risico’s worden afgewogen. Er zijn geen gegevens over het effect van daclizumab op de vruchtbaarheid.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Zinbryta® wordt in de handel gebracht door Biogen, Berkshire UK als voorgevulde injectiespuit voor zelfinjectie met 1 ml vloeistof met 150 mg daclizumab. Hulpstoffen zijn natriumsuccinaat, barnsteenzuur, NaCl, polysorbaat 80 en water voor injectie. De injectiespuit moet worden bewaard in de koelkast (2-8 °C). De injectiespuit mag niet worden ingevroren en dient in het donker te worden bewaard. De formulering kan dertig dagen bij kamertemperatuur (tot 30 °C) worden bewaard, maar de verpakking dient, na opwarmen tot kamertemperatuur, niet teruggeplaatst te worden in de koelkast. 
De geadviseerde dosering is 150 mg eenmaal per maand subcutaan. De behandeling dient te worden geïnitieerd door een medisch specialist met ervaring met de behandeling van multiple sclerose. De kosten van Zinbryta® zijn nog niet bekend.

Discussie en conclusie
De werkzaamheid van daclizumab lijkt in klinische studies te zijn aangetoond en de bijwerkingen lijken acceptabel. Het werkingsmechanisme van daclizumab HYP is nieuw bij multiple sclerose en opent mogelijk nieuwe wegen. Een nieuw medicijn levert echter het probleem op hoe te bepalen welk middel het meest geschikt is voor een specifieke patiënt. Het gebruiksgemak, de bijwerkingen, de prijs en in het bijzonder de veiligheid spelen hierbij een belangrijke rol. Meer onderzoek en meer ervaring is nodig om de plaats van daclizumab in de therapie van multiple sclerose te bepalen. Om deze redenen is daclizumab vooralsnog een reservemiddel.

Literatuur
1. www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.
2. Stolk LML, Bruggeman RWG. Fingolimod eerste orale therapie bij multiple sclerose . Pharm Sel 2011;27:96-98.
3. Stolk LML. Dimethylfumaraat een oude bekende nu geregistreerd bij multiple sclerose. Pharm Sel 2013;29;47-49.
4. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:2167-2175.
5. Anoniem. SmPC Zinbryta. www.ema.europa.eu/ (geraadpleegd oktober 2016). 
6. Wynn D, Kaufman M, Montalban X et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta. Lancet Neurol 2010;9:381-390.
7. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol 2014;13:472-481.
8. Gold R, Radue E, Giovannoni G et al. Safety and efficacy of daclizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: 3-year results from the SELECTED open-label extension study. BMC Neurology 2016;16:117.
9. Kappos L, Wiendl H, Selmaj K et al. Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2015;373:1418-1428.

Gegevens

Hoofdcategorie: Hoofdartikel

Categorie: hoofdartikel 2016