Samenvatting
Begin 2016 is in Europa lesinurad, onder de merknaam Zurampic®, geregistreerd voor aanvullende behandeling van hyperurikemie bij patiënten met jicht, met of zonder tofi, bij wie de urinezuurstreefwaarde in serum niet wordt bereikt met een geschikte dosis van een xanthine-oxidaseremmer. Lesinurad remt via de URAT1-transporter in het lumen van de proximale niertubili de resorptie van urinezuur, waardoor de uitscheiding van urinezuur verhoogd wordt en het serumurinezuur daalt. Uit onderzoek blijkt dat lesinurad, in combinatie met allopurinol of febuxostat, effectief is in het verlagen van het urinezuurgehalte in het bloed, maar dat het aantal jichtaanvallen dat optreedt in het eerste jaar van de behandeling gelijk blijft. Langetermijnonderzoek zal moeten uitwijzen of lesinurad een veilig alternatief kan zijn voor benzbromaron, dat zeer potent is, maar veel hepatische bijwerkingen heeft die het gebruik beperken.

A.H.J. Janse en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (juli / augustus) Pharm Sel 2016;32:50-52.

Abstract
In early 2016, lesinurad (Zurampic®) was given European approval as adjunctive treatment of hyperuricaemia in patients with gout (with or without tofi) who have not achieved target serum uric acid levels with an appropriate dose of a xanthine oxidase inhibitor. Lesurinad inhibits the resorption of uric acid via the URAT-1 transporter in the lumen of the proximal renal tubules, leading to an increased excretion of uric acid and decreased serum levels of uric acid. Studies have shown that lesinurad in combination with allopurinol or febuxostat is effective in lowering serum uric acid levels but does not affect the number of gout attacks in the first year. Long-term studies are need to establish whether lesinurad is a safe alternative to benzbromarone, which although very potent has a number of hepatic side effects that limit its use.

Inleiding
Jicht is een pijnlijke, aanvalsgewijs optredende artritis met als belangrijke kenmerken een veel voorkomende typische gewrichtslokalisatie, een relatief korte aanvalsduur en een recidiverend karakter. Jicht behoort tot de zogenoemde kristalartropathieën, waarbij een ontstekingsreactie ontstaat door afzetting van natriumuraatkristallen (urinezuurkristallen) in het gewricht of in de omliggende weefsels. Deze kristallen veroorzaken ontstekingsprocessen met als gevolg een pijnlijk, rood, gezwollen en warm gewricht met acuut functieverlies. De stofwisseling van urinezuur is geassocieerd met het ontstaan van jicht, maar op welke manier is niet goed bekend. Urinezuur is een eindproduct van de purinestofwisseling. Purinen zijn de essentiële bouwstenen voor onder meer DNA, RNA en ATP. Verondersteld wordt dat verhoogde concentraties van urinezuur in serum gepaard gaan met verhoogde urinezuurconcentraties in de extravasculaire weefsels, waardoor in die weefsels een kristallisatieproces kan optreden. Een verhoogd urinezuurgehalte wordt in verband gebracht met bepaalde voedingsgewoonten – vooral met de inname van bier, vlees, zeevruchten en suikerhoudende dranken. De algemene opvatting is dat jichtaanvallen verminderen en jichtknobbels (tofi) verdwijnen als de concentratie urinezuur in serum (sUA) voldoende wordt verlaagd naar een concentratie van <5-6 mg/dL.

De behandeling van jichtaanvallen bestaat meestal uit (een combinatie van) NSAID’s, colchicine of orale glucocorticoïden. Patiënten met meer dan drie jichtaanvallen per jaar hebben een chronische vorm van jicht en komen in aanmerking voor levenslange urinezuurverlagende therapie in de vorm van allopurinol, een xanthine-oxidaseremmer.
Indien toepassing van allopurinol niet gewenst is, kan worden overgestapt op benzbromaron. Redenen voor het niet toepassen van allopurinol zijn bijvoorbeeld een lage nierfunctie of het uitblijven van effect. Niet alle patiënten bereiken echter een reductie van jichtaanvallen door het gebruik van allopurinol en/of benzbromaron.
Lesinurad is februari 2016 in Europa geregistreerd onder de merknaam Zurampic® voor de aanvullende behandeling van hyperurikemie bij patiënten met jicht, met of zonder tofi, bij wie de urinezuurstreefwaarde in serum niet wordt bereikt met een geschikte dosis van een xanthine-oxidaseremmer. In dit artikel geven we een plaatsbepaling van lesinurad.[1-4]

Farmacologie
Dynamiek
Lesinurad is een selectieve remmer van de urinezuurtransporter URAT1 die verantwoordelijk is voor het grootste deel van de resorptie van urinezuur uit het lumen van de niertubuli. Remming van URAT1 verhoogt de uitscheiding van urinezuur, waardoor het serumurinezuur daalt. Lesinurad remt tevens OAT4, een urinezuurtransporter die betrokken is bij door diuretica geïnduceerde hyperurikemie.[5]

Kinetiek
De absolute biologische beschikbaarheid van lesinurad is bijna 100%. De Cmax wordt binnen één tot vier uur bereikt na orale toediening. Het wordt voor meer dan 98% gebonden aan plasma-eiwitten. De t1/2 van lesinurad is vijf uur. Lesinurad ondergaat het oxidatieve metabolisme hoofdzakelijk via CYP2C9. In mindere mate vindt metabolisme plaats via CYP1A1, CYP2C19 en CYP3A4. Het is niet bekend of metabolieten bijdragen aan de urinezuurverlagende effecten van lesinurad. Voor 63% wordt lesinurad uitgescheiden via de nieren en voor 32% via de feces.[5]

Klinische onderzoeken
Er zijn drie fase 3, gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd, waarbij werd gekeken naar de resultaten van de behandeling van ongecontroleerde jicht met lesinurad in combinatie met bestaande behandeling met allopurinol: CLEAR 1 en CLEAR 2; of in combinatie met febuxostat: CRYSTAL.

In de CLEAR 1-studie werd gekeken naar de veiligheid en effectiviteit van lesinurad 200 en 400 mg gecombineerd met allopurinol versus placebo in combinatie met allopurinol.
Er werden 603 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar de volgende behandelarmen: lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg of placebo, alledrie plus allopurinol, gedurende twaalf maanden. Inclusiecriteria waren het gebruik van een stabiele dosis allopurinol (300-800 mg per dag), urinezuurspiegels van meer dan 6 mg/dL op de dag van screening en meer dan twee jichtaanvallen in het afgelopen jaar. Het primaire eindpunt van de studies was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL in maand zes van de behandeling. Secundair eindpunt was het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling.
Na een behandelperiode van zes maanden was het percentage patiënten met een urinezuurspiegel <6mg/dL voor de lesinurad 200 mg-, 400 mg- en placeboarm respectievelijk 54,2%, 59,2% en 27,9%. Er werd geen significant verschil waargenomen in de secundaire eindpunten tussen de lesinurad- en placebobehandelarmen.[6] Creatininespiegels waren significant hoger in de 400 mg-groep ten opzichte van 200 mg en placebo. Spiegels stabiliseerden na een behandelperiode van twaalf maanden.[6]

In de CLEAR 2-studie werd gekeken naar de veiligheid en effectiviteit van lesinurad 200 en 400 mg in combinatie met allopurinol versus placebo in combinatie met allopurinol.
Er werden 610 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar de volgende behandelarmen: lesinurad 200 mg, 400 mg of placebo, alledrie plus allopurinol. De behandeling duurde twaalf maanden. Inclusiecriteria waren het gebruik van een stabiele dosis allopurinol (300-800 mg per dag), urinezuurspiegels van meer dan 6 mg/dL op de dag van screening en meer dan twee jichtaanvallen in het afgelopen jaar. Het primaire eindpunt van de studies was het percentage patiënten met een sUA <6 mg/dL in maand zes van de behandeling. Secundair eindpunt was het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling.
Na een behandelperiode van zes maanden was het percentage patiënten met een urinezuurspiegel <6 mg/dL voor de lesinurad 200 mg-, 400 mg- en placeboarm respectievelijk: 55,4%, 66,5% en 23,3%. Er werd geen significant verschil waargenomen in de secundaire eindpunten tussen de lesinurad- en placebobehandelarmen. Creatininespiegels waren significant hoger in de 400 mg-groep ten opzichte van 200 mg en placebo. Spiegels stabiliseerden na een behandelperiode van twaalf maanden.[6]

In de CRYSTAL-studie werd gekeken naar de veiligheid en effectiviteit van lesinurad 200 en 400 mg in combinatie met febuxostat versus placebo in combinatie met febuxostat.
Er werden 324 patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar de volgende behandelarmen: lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg of placebo, alledrie plus febuxostat 80 mg. Patiënten werden gedurende een periode van twaalf maanden behandeld. Inclusiecriteria waren het gebruik van een stabiele dosis febuxostat (80 mg per dag), urinezuurspiegels van meer dan 5 mg/dL op de dag van screening en meer dan twee jichtaanvallen in het afgelopen jaar. Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten met een sUA <5 mg/dL in maand zes van de behandeling. Secundair eindpunt was het aantal jichtaanvallen in maand zes tot twaalf van de behandeling.
Na een behandelperiode van zes maanden was het percentage patiënten met een urinezuurspiegel <5 mg/dL voor de lesinurad 200 mg-, 400 mg- en placeboarm respectievelijk 56,6%, 76,1% en 46,8%. Het aantal jichtaanvallen dat optrad lag 50% lager bij de lesinurad 400 mg-behandelarm ten opzichte van placebo (p<0,05). Het aantal jichtaanvallen in de lesinurad 200 mg-behandelarm was niet significant lager in vergelijking met placebo.[7]

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met lesinurad zijn infecties van de bovenste luchtwegen, hypertensie, hoofdpijn, influenza, gastro-oesofageale refluxziekte en een verhoogde creatininewaarde in het bloed. Deze kwamen in 1-10% van de gevallen voor. Nierfalen, nierinsufficiëntie en nefrolithiase kwam 0,1-1% voor. In 0,8% waren deze niergerelateerde bijwerkingen reden voor vroegtijdige beëindiging van het onderzoek. Bijwerkingen van deze aard kwamen vooral voor bij gebruik van 400 mg en waren reversibel.[5]

Interacties
Lesinurad is een lichte tot matige inductor van CYP3A4, waardoor de werkzaamheid van simvastatine, lovastatine, amlodipine, felodipine en hormonale anticonceptiva kan worden verminderd.
Salicylaten kunnen de urinezuur verlagende activiteit van lesinurad remmen door bijdrage aan vermindering van de nierfunctie.
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik fluconazol, amiodaron en carbamazepine, omdat deze de AUC van lesinurad kunnen verhogen door remming van CYP2C9.
Lesinurad mag niet worden toegediend met valproïnezuur, omdat dit het metabolisme van lesinurad kan verstoren door remming van OAT.[5]

Contra-indicaties
Lesinurad is gecontraïndiceerd bij patiënten met een sterk verlaagde nierfunctie (eGFR <30 ml/min).
Poor metabolisers van CYP2C9 lopen een verhoogd risico op niergerelateerde bijwerkingen door verhoging van de AUC van lesinurad.[5]

Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van lesinurad bij zwangere vrouwen.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat lesinurad in melk wordt uitgescheiden. Omdat er nog weinig bekend is over de veiligheid van lesinurad bij pasgeborenen, mag het niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Ten tijde van schrijven is lesinurad (Zurampic®) nog niet in de handel gekomen in Nederland. De prijs is derhalve nog niet bekend. Lesinurad komt in tabletvorm op de markt in tabletten van 200 mg die eenmaal daags dienen te worden ingenomen tijdens de maaltijd. Lesinurad mag alleen worden gebruikt in combinatie met allopurinol of febuxostat. Tijdens de eerste vijf maanden van de behandeling kan een onderhoudsbehandeling met colchicine of een NSAID aangewezen zijn om jichtaanvallen profylactisch te behandelen.[5]

Conclusie
Lesinurad is een selectieve remmer van de urinezuurtransporter URAT1 in de proximale niertubili. Door remming van de resorptie van urinezuur daalt het urinezuurgehalte in het bloed. Hiermee wordt lesinurad het tweede in Nederland beschikbare uricosuricum naast benzbromaron. Urinezuurverlagende therapie met lesinurad dient te worden gebruikt in combinatie met allopurinol of febuxostat. Bij behandeling met 200 mg lesinurad per dag bereikt een significant deel van de patiënten een urinezuurspiegel van <6 mg/dL. Opvallend hierbij is wel dat het aantal jichtaanvallen niet significant afneemt in het eerste jaar van het gebruik. De bijwerkingen van lesinurad lijken mild en beperken zich tot milde infecties van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn en influenza. Aan de nieren gerelateerde bijwerkingen en een verlaagde nierfunctie lijken vooralsnog de grootste beperkende factoren te zijn voor het gebruik van lesinurad. Uitkomsten van onderzoeken op lange termijn zullen de definitieve plek van het middel moeten bepalen in de behandeling van slecht hanteerbare jicht. Aanvullend onderzoek in vergelijking met benzbromaron is ook gewenst voor een definitieve plaatsbepaling.

Literatuur
1 Choi HK, Mount DB, Reginato AM. Pathogenesis of gout.
Ann Intern Med 2005; 43:499-516.
2 Choi HK, Curhan G. Beer, liquor, and wine consumption and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2004;51:1023-1029.
3 Choi HK, Liu S, Curhan G. Intake of purine-rich foods, protein, and dairy products and relationship to serum levels of uric acid: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2005;52:283-289.
4 Choi JW, Ford ES, Gao X, Choi HK. Sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2008;59:109-116.
5 SMPC Zurampic®. Geraadpleegd op 05-07-2016.
6 Saag KG, Adler S, Bhakta N, Fung M, Kopicko J, Storgard C, Bardin T. Lesinurad, a Novel Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Two Phase III Clinical Trials: Combination Study of Lesinurad in Allopurinol Standard of Care Inadequate Responders (CLEAR 1 and 2); extract from 2014 ACR/ARHP Annual Meeting.
7 Fleischmann R, Kerr B, Yeh LT et al. Pharmacodynamic, pharmacokinetic and tolerability evaluation of concomitant administration of lesinurad and febuxostat in gout patients with hyperuricaemia. Rheumatology 2014;53:2167-2174.

Gegevens

Hoofdcategorie: Hoofdartikel

Categorie: hoofdartikel 2016