Samenvatting
Onlangs zijn in Europa ixekizumab (Taltz®) en secukinumab (Cosentyx®) geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen. Beide stoffen zijn monoklonale antilichamen die binden aan IL-17A. Door verhindering van binding van IL-17A aan de receptoren op keratinocyten wordt de proliferatie van deze cellen tegengegaan. Uit gecontroleerd onderzoek blijkt zowel ixekizumab als secukinumab effectief bij de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen. Voor patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie vormen deze middelen een keuzemogelijkheid.

I.G.A. Holsappel en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (juli / augustus) Pharm Sel 2016;32:53-55.

Abstract
Ixekizumab (Taltz®) and secukinumab (Cosentyx®) have recently been given European approval for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults. These monoclonal antibodies bind to IL-17A, preventing its binding to receptors on keratinocytes and thereby inhibiting keratinocyte proliferation. In controlled studies, both drugs have proven effective as treatment for moderate to severe plaque psoriasis in adults. They are a treatment option for patients who are eligible for systemic therapy.

Inleiding
Psoriasis is een chronische inflammatoire huidaandoening die zich kenmerkt door versnelde proliferatie van keratinocyten. Dit uit zich naar schatting bij negentig procent van de patiënten in plaque psoriasis. Het wordt gekenmerkt door meestal symmetrisch verdeelde rode, scherp begrensde plaques met zilvergrijze schilfers. De behandeling is in de eerste plaats lokaal, maar bij onvoldoende effect van lokale therapie kan systemische behandeling in aanmerking komen. Een dermatoloog heeft daarbij al de keuze uit methotrexaat, ciclosporine, retinoïden, fumaraten en TNF-alfa-blokkers. Brodalimumab, ixekizumab en secukinumab zijn voorbeelden van een nieuwe groep middelen: de IL-17-remmers. Ixekizumab (Taltz®) en secukinumab (Cosentyx®) zijn onlangs geregistreerd voor matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie. In dit artikel bespreken we de farmacologie en de plaats van deze middelen bij de behandeling van plaque psoriasis.[1-5]

Farmacologie
Dynamiek
Ixekizumab en secukinumab zijn IgG monoklonale antilichamen die binden aan interleukine 17A (IL-17A). IL-17-receptoren bevinden zich onder andere op keratinocyten in de opperhuid. Binding aan IL-17A leidt tot minder activering van de IL-17-receptoren en gaat daarmee proliferatie van keratinocyten tegen.[4 5]

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid na subcutane toediening bedraagt voor ixekizumab 54-90% en voor secukinumab 60-77%. Na een enkelvoudige dosis wordt de Cmax voor ixekizumab en secukinumab bereikt na respectievelijk vier tot zeven dagen en twee tot veertien dagen. Het verdelingsvolume van ixekizumab is ongeveer 7,1 liter, dat van secukinumab varieert van 7,1 tot 8,6 liter.
De eliminatiehalfwaardetijd van ixekizumab bedraagt ongeveer dertien dagen, voor secukinumab is dit ongeveer 27 dagen. Het klinische effect treedt voor beide middelen na enkele weken in.[4-7]

Klinisch onderzoek
Ixekizumab
De effectiviteit van ixekizumab is onderzocht in drie dubbelblinde, gecontroleerde, multicenter fase 3-studies, genaamd UNCOVER-1, -2 en -3.

In UNCOVER-1 werden 1296 patiënten met matig tot ernstige plaque psoriasis willekeurig verdeeld over drie groepen: de deelnemers aan de eerste groep kregen placebo (n=431), de tweede groep kreeg elke twee weken 80 mg ixekizumab na een startdosis van 160 mg in week 0 (n=432) en de derde groep kreeg elke vier weken 80 mg ixekizumab na een startdosis van 160 mg in week 0 (n=433). UNCOVER-1 duurde twaalf weken. Voor de effectiviteit werd gekeken naar de sPGA-score en de PASI-score. De sPGA (statistic Physician’s Global Assessment) is een score die varieert van 0 tot 5, waarbij 5 staat voor zeer ernstig. PASI (Psoriasis Area and Severity Index) is een score die varieert van 0 tot 72 waarbij 72 staat voor meest ernstige uiting van psoriasis.
De resultaten voor de twee groepen die behandeld werden met ixekizumab waren significant beter dan voor de placebogroep. Zo was het percentage patiënten met een sPGA-score van 0 of 1 voor de groep die elke twee weken ixekizumab kreeg, gestegen van 0 naar 81,8%, voor de groep die elke vier weken ixekizumab kreeg was dit gestegen van 0 naar 76,4%, voor de placebogroep was dit een stijging van 0 naar 3,2%. Het aantal patiënten met een verbetering in PASI-score >75% was voor de groep die elke twee weken ixekizumab kreeg, gestegen van 0 naar 89,1%, voor de groep die elke vier weken ixekizumab kreeg was dit gestegen van 0 naar 82,6% en voor de placebogroep was het een stijging van 0 naar 3,9%. Niet alleen de verschillen ten opzichte van placebo waren significant, de groep die elke twee weken werd behandeld, had ook significant betere resultaten dan de groep die elke vier weken werd behandeld.[8]

In UNCOVER-3 werden patiënten (n=1346) van week twaalf tot en met week zestig elke vier weken behandeld met 80 mg ixekizumab. Patiënten konden in de eerste twaalf weken naast ixekizumab (elke twee weken of elke vier weken) ook zijn behandeld met placebo of etanercept 50 mg tweemaal per week. De patiënten die placebo hadden gekregen, ontvingen in week twaalf een startdosis van 160 mg ixekizumab. Patiënten die in de eerste twaalf weken waren behandeld met etanercept, hadden een wash-out periode van vier weken alvorens te starten met ixekizumab (zonder 160 mg-startdosis). De grote respons die was te zien in de eerste twaalf weken, werd grotendeels behouden gedurende de volgende 48 weken. Zo was in de groep die gedurende de volledige periode van zestig weken was behandeld met 80 mg elke vier weken, te zien dat de sPGA-score 0 of 1 was voor 75% in week twaalf en voor 73% in week zestig. Voor de groep die in de eerste twaalf weken 80 mg elke twee weken kreeg gevolgd door 48 weken 80 mg elke vier weken, was sprake van een sPGA-score van 0 of 1 in 81% van de patiënten in week twaalf en bij 75% van de patiënten in week zestig.[8]

In UNCOVER-1 en -2 werden de patiënten die ixekizumab hadden gehad (patiënten in UNCOVER-2 konden in de eerste twaalf weken ook zijn behandeld met placebo of etanercept 50 mg twee keer per week) in week twaalf onderverdeeld in twee groepen, namelijk patiënten mèt een respons (gedefinieerd als een sPGA-score van 0 of 1) of zònder respons (sPGA-score >1). Patiënten met een repons werden opnieuw willekeurig verdeeld over drie groepen: de eerste groep kreeg van week twaalf tot en met week zestig placebo (n=402), de tweede groep kreeg elke vier weken 80 mg ixekizumab (n=416) en de derde groep kreeg elke twaalf weken 80 mg (n=408). In de placebogroep behield 7% respons en in de groep die elke twaalf weken 80 mg ixekizumab kreeg, was dit 39%. Van de patiënten die gedurende week twaalf tot en met zestig 80 mg elke vier weken kregen, behield 73,8% respons. Voor de patiënten die in de eerste twaalf weken elke twee weken 80 mg ixekizumab kregen, had 78,3% in week zestig nog steeds respons. Voor de patiënten die gedurende zestig weken elke vier weken 80 mg ixekizumab kregen, was dit 68,7%.[8 9]

Secukinumab
De effectiviteit van secukinumab is onderzocht in vier fase 3-studies, genaamd ERASURE, FIXTURE, FEATURE en JUNCTURE.

ERASURE (n=738) en FIXTURE (n=1306) waren dubbelblinde studies die plaatsvonden in meerdere centra. Patiënten werden gerandomiseerd over drie groepen: 300 mg secukinumab, 150 mg secukinumab of placebo in week 0, 1, 2, 3 en 4 gevolgd door elke vier weken. Voor effectiviteit werd gekeken naar jeuk, pijn en schilfering gedurende de eerste twaalf weken aan de hand van een Psoriasis Symptom Diary (PSD). Het PSD-dagboek was compleet voor in totaal 39% van de deelnemers aan deze twee studies. Voor zowel 300 mg als 150 mg waren de resultaten voor de drie uitkomstmaten significant beter dan voor de placebogroep. Zo was jeuk gemiddeld afgenomen met 5,14 punten voor de 300 mg-groep; voor de 150 mg-groep was de afname 4,90 punten; voor de placebogroep bedroeg de afname 0,40 punten. Voor pijn was de vermindering respectievelijk 4,52, 4,02 en 0,16 punten. Voor schilfering was sprake van een afname van respectievelijk 5,15, 4,83 en 0,28 punten.[10]

In FEATURE werden 177 patiënten eveneens verdeeld over drie groepen: 300 mg secukinumab, 150 mg secukinumab of placebo. De resultaten van de eerste twaalf weken worden besproken. De twee primaire eindpunten waren het aantal patiënten met een PASI 75-score (>75% verbetering op de PASI-score) en het aantal patiënten met een IGA mod 2011-score (2011 modified Investigator’s Global Assessment: een 5-punts schaal voor de ernst van de aandoening) van 0 of 1. De PASI 75% werd behaald voor 75,9% van de 300 mg-groep, 69,5% van de 150 mg-groep en 0% voor de placebogroep. Een IGA mod 2011-score van 0 of 1 werd bereikt voor respectievelijk 69,0%, 52,5% en 0%.[11]

De studieopzet en eindpunten van JUNCTURE (n=182) waren gelijk aan die van FEATURE. In deze studie werd de PASI 75% gehaald voor respectievelijk 86,7%, 71,7% en 3,3%. Een IGA mod 2011-score van 0 of 1 werd bereikt voor respectievelijk 73,3%, 53,3% en 0%.[12]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerking van zowel ixekizumab als secukinumab is een bovenste luchtweginfectie, zoals nasofaryngitis. Dit treedt voor beide middelen op bij meer dan 10% van de patiënten. Bij meer dan 10% van de ixekizumabgebruikers komen daarnaast ook reacties op de injectieplaats voor, zoals pijn en erytheem.
Bij ixekizumab komt bij 1-10% van de patiënten misselijkheid, voetschimmel en orofaryngeale pijn voor. Voor secukinumab zijn dit herpes labialis en diarree.[6 7]

Interacties
Vanwege de immunosuppressieve werking kan vaccinatie met levende vaccins een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Gelijktijdig gebruik wordt ontraden.[4 5 13]

Contra-indicaties
Ixekizumab en secukinumab zijn gecontraïndiceerd bij actieve infectie of overgevoeligheid. Voorzichtigheid is daarnaast geboden bij recidiverende infecties in de anamnese bij ouderen of immuungecomprimenteerde patiënten, vanwege verhoogde gevoeligheid voor infecties bij hepatitis in de anamnese, bij patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen en bij chirurgie vanwege het risico op infecties. Met het oog op mogelijke verergering, is eveneens voorzichtigheid geboden bij de inflammatoire darmziekten.[4 5 13]

Zwangerschap en lactatie
Over gebruik tijdens de zwangerschap zijn beperkte gegevens bekend. Dieronderzoek duidt niet op negatieve effecten.
Het is niet bekend of ixekizumab en secukinumab worden uitgescheiden in de moedermelk. Van ixekizumab is bekend dat het in geringe mate wordt uitgescheiden in de melk van cynomolgus-apen.
Het effect van ixekizumab en secukinumab op de vruchtbaarheid is niet beoordeeld bij de mens. Dieronderzoek duidt niet op schadelijke effecten.[4 5]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Ixekizumab wordt door Eli Lilly op de markt gebracht onder de naam Taltz®. Novartis brengt secukinumab in de handel onder de naam Cosentyx®.
De aanbevolen dosering voor ixekizumab is 160 mg per subcutane injectie in week 0, gevolgd door 80 mg in de weken 2, 4, 6, 8, 10 en 12. Daarna wordt een onderhoudsdosering van 80 mg elke vier weken aanbevolen.
Voor secukinumab wordt een dosering van 300 mg per
subcutane injectie aanbevolen in week 0, 1, 2 en 3 gevolgd door een maandelijkse onderhoudsdosering te beginnen in week 4.
Na voldoende training in de subcutane injectietechniek kunnen patiënten beide middelen zelf injecteren als de zorgverlener vaststelt dat de patiënt hiervoor in aanmerking komt.[4 5]
De kosten zijn voor Taltz® 80 mg 1151,16 euro en voor Cosentyx® 150 mg 623,81 euro per stuk.[14]

Conclusie en plaatsbepaling
Uit gecontroleerd onderzoek blijkt zowel ixekizumab als secukinumab effectief bij de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen. Vergelijkend onderzoek met andere systemische therapieën ontbreekt echter grotendeels, waardoor een definitieve plaatsbepaling niet mogelijk is. Het lijkt in ieder geval wel een goede keuzemogelijkheid als reservemiddel, indien andere medicamenteuze therapie onvoldoende werkt of is gecontraïndiceerd. De bijwerkingen van ixekizumab en secukinumab lijken mild, maar een nadeel voor de paitënt kan zijn dat het subcutaan moet worden toegediend. Daarnaast zijn de kosten voor deze behandelingen vrij hoog.

Literatuur
1 Van Peet PG et al. NHG-Standaard Psoriasis. Huisarts Wet 2014;57(3):128-135.
2 Spuls PI et al. NVDV-richtlijn Psoriasis. 2011.
3 Canavan TN et al. Anti-IL-17 medications used in the treatment of plaque psoriasis and psoriatic arthritis: a comprehensive review. Am J Clin Dermatol 2016;17:33-47.
4 SmPC Taltz®, Eli Lilly Nederland BV.
5 SmPC Cosentyx®, Novartis Europharm Limited.
6 Informatorium Medicamentorum, Ixekizumab. Geraadpleegd 13-07-2016.
7 Informatorium Medicamentorum, Secukinumab. Geraadpleegd 13-07-2016.
8 Gordon KB et al. Phase 3 trials of ixekizumab in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2016;375:345-356.
9 Griffiths CE et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015;386:541-551.
10 Strober B et al. Secukinumab impoves patient-reported psoriasis symptoms of itching, pain, and scaling: results of two phase 3, randomized, placebo-controlled clinical trials. Int J Dermatol 2016;55:401-407.
11 Blauvelt A et al. Secukinumab administration by pre-filled syringe: efficacy, safety and usability results from a randomized controlled trial in psoriasis (FEATURE). Br J Dermatol 2015;172:484-493.
12 Paul C et al. Efficacy, safety and usability of secukinumab administration by autoinjector/pen in psoriasis: a randomized, controlled trial (JUNCTURE). J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:1082-1090.
13 Informatorium Medicamentorum. Inleidende tekst Middelen bij Inflammatoire aandoeningen. Geraadpleegd 13-07-2016.
14 Zorginstituut Nederland. www.medicijnkosten.nl

Gegevens

Hoofdcategorie: Hoofdartikel

Categorie: hoofdartikel 2016