Samenvatting
Baricitinib (Olumiant®) en tofacitinib (Xeljanz®) zijn de eerste Januskinaseremmers die geregistreerd zijn voor reumatoïde artritis. Beide vallen onder de targeted synthetic DMARD's en zijn daarmee de eerste orale middelen in deze klasse. Zowel baricitinib als tofacitinib heeft aangetoond de ACR-respons te verbeteren ten opzichte van placebo. Ook non-inferioriteit blijkt uit diverse vergelijkende studies met methotrexaat en adalimumab. De kosten zijn echter, evenals bij de biologicals, hoog. Qua verdraagzaamheid zijn beide middelen vergelijkbaar. Het meest frequent zijn infecties gemeld als bijwerking, waaronder herpes zoster. Hypercholesterolemie komt eveneens veel voor. Het moet nog blijken welke plaats voor deze interessante geneesmiddelen voor orale toediening is weggelegd ten opzichte van de biologicals, en of een van beide middelen de voorkeur krijgt.

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Baricitinib (Olumiant®) and tofacitinib (Xeljanz®) are the first Janus kinase (JAK) inhibitors to be approved for the treatment of rheumatoid arthritis. Both are targeted synthetic DMARDs and are hereby the first oral drugs in this class. The drugs improve the ACR response compared with placebo and have proved to be non-inferior to methotrexate and adalimumab in a number of studies. As with biologicals, this comes at a cost. The tolerability of the two drugs is similar. The most common side effects are infections, such as herpes zoster. Hypercholesterolaemia is also a common side effect. The role of these two interesting oral drugs relative to that of biologicals remains to be established, as does whether one drug is preferred to the other.

Pharma Selecta 2018 (februari) Pharm Sel 2017;34:14-17.

Inleiding
Het doel van de behandeling van reumatoïde artritis (RA) is het in remissie brengen van de aandoening en het voorkomen van gewrichtsschade. De CBO-richtlijn Reumatoïde artritis adviseert zo snel mogelijk te starten met een disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD), omdat vooral in de eerste jaren van de ziekte irreversibele gewrichtsschade ontstaat die kan worden afgeremd met een DMARD en/of specifieke doelgerichte therapie met een biological.[1]
DMARD's zijn te verdelen in drie klassen: de klassieke, de targeted synthetic (tsDMARD's) en de biologicals. Biologicals zijn ontwikkeld voor specifieke doelgerichte therapie die de werking van lichaamseigen stoffen (pro-inflammatoire cytokinen) kunnen nabootsen of beïnvloeden. 
In 2017 zijn baricitinib en tofacitinib geregistreerd voor reumatoïde artritis. Het zijn zogenaamde Januskinase (JAK)-remmers. Januskinasen zijn tyrosinekinasen en maken deel uit van intracellulaire signaalroutes van signaaltransduceerders en activatoren van transcriptie (STAT's). Deze spelen een rol bij ontsteking en afweerfunctie. Door deze kinasen te remmen, verminderen JAK-remmers ontstekingsreacties bij RA. Deze tyrosinekinaseremmers vonden tot op heden toepassing in de oncologie. Baricitinib en tofacitinib zijn de eerste tyrosinekinaseremmers die, onder de merknamen Olumiant® en Xeljanz®, geregistreerd zijn voor RA. Beide vallen onder de targeted synthetic DMARD's en zijn daarmee de eerste orale middelen in deze klasse. In de aanbevelingen van de European League Against Rheumatism (EULAR) worden JAK-remmers genoemd bij falen van de therapie met de klassieke DMARD's, waarbij geen voorkeur wordt uitgesproken voor een van beide middelen.[2]
In dit artikel zal de plaats van baricitinib en tofacitinib bij RA worden besproken. Beide middelen zijn geregistreerd bij matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassenen die onvoldoende reageerden op, of intolerant zijn voor DMARD's - in combinatie met methotrexaat, of als dat niet verdragen wordt of niet geschikt is, ook als monotherapie.

Farmacodynamiek
Baricitinib is een reversibele remmer van de Januskinasen JAK1 en JAK2, waardoor STAT's geen signaal naar de celkern kunnen doorgeven.[3] In mindere mate remt baricitinib JAK3. 
Tofacitinib is een reversibele remmer van de Januskinasen JAK1, JAK2 en JAK3 en moduleert ook intracellulaire signaalroutes van STAT's.[4]

Farmacokinetiek
Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van baricitinib ongeveer 80%. Voedsel heeft geen relevant effect op de blootstelling. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 50%. Baricitinib wordt voor minder dan 10% gemetaboliseerd door CYP3A4 en voornamelijk geklaard door glomerulaire filtratie en actieve secretie. Ongeveer 73% wordt uitgescheiden met de urine en 15-20% met de feces, vooral in onveranderde vorm. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer twaalf uur.[2]
Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van tofacitinib ongeveer 74%. Voedsel heeft geen relevant effect op de blootstelling. Tofacitinib wordt voor ongeveer 70% gemetaboliseerd, vooral door CYP3A4 en in geringe mate door CYP2C19. De metabolieten zijn vrijwel inactief. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer drie uur.[3]
Therapeutic drug monitoring (TDM) wordt vooralsnog niet geadviseerd.

Klinisch onderzoek
Er zijn verschillende vergelijkende onderzoeken (veelal non-inferioriteit) gedaan met baricitinib en tofacitinib; de middelen zijn echter niet onderling vergeleken. Het primair eindpunt was de zogenaamde American College of Rheumatology (ACR)-respons. Veel studies zijn uitgevoerd bij patiëntengroepen die onvoldoende effect ondervonden van andere DMARD's. Alle onderzoeken met baricitinib en tofacitinib waren gesponsord door de fabrikanten Eli Lilly en Pfizer Inc.

In een 24 maanden durend onderzoek is baricitinib vergeleken met methotrexaat (MTX) en de combinatie van baricitinib + MTX. Er werden 588 patiënten met RA 4:3:4 gerandomiseerd naar eenmaal per week 10-20 mg MTX, eenmaal daags 4 mg baricitinib of de combinatie, gedurende 52 weken. Het primair eindpunt was een respons van tenminste 20% (ACR20) na 24 weken. Deze ACR20 was voor de MTX-groep 62% en voor de baricitinibgroep 77% (p≤0,001 voor non-inferioriteit). De resultaten voor de combinatiegroep zijn slechts grafisch weergegeven en leken vergelijkbaar met de baricitinib-monotherapiegroep.[5]

In een twaalf maanden durend onderzoek is baricitinib vergeleken met adalimumab en placebo. Bij 1307 patiënten die onvoldoende effect ondervonden van andere DMARD's, waaronder MTX, maar dit wel tijdens de studie continueerden, werden 3:3:2 gerandomiseerd naar een behandeling met eenmaal daags 4 mg baricitinib, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken of placebo. Het primair eindpunt was een respons van tenminste 20% (ACR20) na twaalf weken. De ACR20 voor de baricitinibgroep was 70%, voor de adalimumabgroep 61% (non-inferieur) en voor de placebogroep 40% (p≤0,001).[6]

In een gerandomiseerd onderzoek is tofacitinib vergeleken met tofacitinib + MTX en adalimumab + MTX. Er werden 1146 patiënten met RA, die onvoldoende reageerden op MTX, 1:1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 5 mg tofacitinib + MTX of eenmaal per twee weken subcutaan adalimumab. Het primair eindpunt was een respons van tenminste 50% (ACR50). Na zes maanden was de ACR50 in 38% bereikt in de tofacitinibgroep, in 46% in de tofacitinib + MTX-groep en in 44% in de adalimumab + MTX-groep. Non-inferioriteit is aangetoond voor tofacitinib + MTX versus adalimumab + MTX, maar niet voor tofacitinib monotherapie versus adalimumab + MTX.[7]

In een twaalf maanden durend fase 3-onderzoek is tofacitinib vergeleken met adalimumab en placebo. Er werden 717 patiënten die onvoldoende effect hadden van MTX, maar dit wel tijdens de studie continueerden, gerandomiseerd naar een behandeling met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken of placebo. Het primair eindpunt was een respons van tenminste 20% (ACR20). Na zes maanden was de ACR20 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib in 52% bereikt, in 53% voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en in 47% voor de adalimumabgroep vergeleken met 38% in de placebogroep (alleen MTX) (p≤0,001 voor alle vergelijkingen).[8]

In een zes maanden durend onderzoek is tofacitinib vergeleken met placebo bij patiënten met onvoldoende respons op biologicals. Er werden 399 patiënten die MTX continueerden, gerandomiseerd naar een behandeling met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg of placebo. Het primair eindpunt was een respons van tenminste 20% (ACR20). Na drie maanden was de ACR20 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib in 42% (p=0,024) bereikt, in 48% voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib (p<0,001), vergeleken met 24% in de placebogroep (alleen MTX).[9]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (>10%) van baricitinib zijn infecties van de bovenste luchtwegen en hypercholesterolemie. Bij 1-10% treden infecties (urineweginfecties, gastro-enteritis, herpes simplex-infectie, herpes zoster), trombocytose, misselijkheid en stijging van ALAT op. Bij minder dan 1% komt neutropenie, acne, hypertriglyceridemie, gewichtstoename, stijging van ASAT en stijging van de CK-waarden voor.[2]

De meest voorkomende bijwerking van tofacitinib (>10%) is nasofaryngitis. Bij 1-10% treden op infecties (bovensteluchtweginfecties, urineweginfecties, herpes zoster), leukopenie, anemie, dyslipidemie, hyperlipidemie, maagdarmstoornissen, slapeloosheid, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, huiduitslag, spierpijn, gewrichtspijn, koorts, perifeer oedeem, vermoeidheid en stijging van de leverenzym-, cholesterol- en CK-waarden. Bij minder dan 1% komen infecties voor (waaronder tuberculose, virale infecties, pyelonefritis en sepsis), niet-melanome huidkankers, lymfopenie, neutropenie, dehydratie, paresthesie, hepatische steatose, erytheem, jeuk, tendinitis en stijging van de transaminasewaarden, gamma-GT, creatinine en LDL. Zelden: ernstige infecties, zoals tuberculose van het centrale zenuwstelsel, urosepsis en Pneumocystis-pneumonie.[3]

Herpes zoster is vaker gezien bij lang bestaande reumatoïde artritis die eerder is behandeld met twee of meer biologicals, bij een aantal lymfocyten kleiner dan 1 x 109/l en bij Japanse en Koreaanse patiënten.
Hypercholesterolemie is een veel voorkomende bijwerking bij beide middelen. Uit de klinische studies blijkt dat tofacitinib het LDL-gehalte met 15% verhoogt. Een LDL-gehalte ≥3,36 mmol/l wordt in 33,6% gezien in de baricitinibgroep in vergelijking met 10,3% in de placebogroep. Het LDL-gehalte daalt bij behandeling met een statine.

Interacties
Recent zijn door de Werkgroep Farmacotherapie en Geneesmiddelinformatie interacties met baricitinib en tofacitinib besproken.[10]
Baricitinib is substraat voor onder andere P-gp en organic anion transporter (OAT)3. De combinatie met probenecide, dat OAT3 remt, wordt ontraden.
Tofacitinib is substraat voor CYP3A4 en in geringe mate voor CYP2D6. De plasmaconcentratie van tofacitinib neemt toe door CYP3A4-remmers, met als mogelijk gevolg een toename van hematologische toxiciteit. Deze combinatie van krachtige CYP3A4-remmers en fluconazol is ongewenst, maar mocht dit noodzakelijk zijn, dan wordt aanbevolen de dosering tofacitinib te verlagen naar eenmaal daags 5 mg. De plasmaconcentratie stijgt door ciclosporine; zodat combinatie wordt ontraden. De plasmaconcentratie daalt door rifampicine en ook deze combinatie moeten worden vermeden. 
Combinatie met andere immunosuppressiva, biologicals of andere JAK-remmers wordt ontraden, vanwege het risico op additieve immunosuppressie.[2,3]

Contra-indicaties
Baricitinib en tofacitinib zijn gecontraïndiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De behandeling mag niet worden gestart indien het aantal neutrofielen (ANC) kleiner is dan 1 x 109/l, het aantal lymfocyten (ALC) kleiner is dan 0,5 x 109/l respectievelijk 0,75 x 109/l of bij een Hb-gehalte kleiner dan 5 mmol/l respectievelijk 5,6 mmol/l. Voorzichtigheid met baricitinib is geboden bij veneuze trombo-embolie in de anamnese of risicofactoren voor veneuze trombo-embolie; voorvallen van veneuze trombo-embolie zijn gemeld. Bij een creatinineklaring kleiner dan 30 ml/min is baricitinib gecontraïndiceerd; de dosering tofacitinib moet in dat geval worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg. In geval van actieve tuberculose, ernstige infecties zoals sepsis of opportunistische infecties, mag tofacitinib niet worden gestart. Profylactische toediening van zostervaccin moet worden overwogen in overeenstemming met de vaccinatierichtlijnen.[2,3]

Zwangerschap en lactatie
Gebruik van baricitinib en tofacitinib tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt ontraden. De JAK/STAT-route speelt een rol bij celadhesie en celpolariteit, wat van invloed kan zijn op de vroeg-embryonale ontwikkeling. In dierproeven is het schadelijk gebleken. Vrouwen dienen tijdens en tot ten minste één week (baricitinib) respectievelijk vier weken (tofacitinib) na de behandeling contraceptieve maatregelen te nemen.[2,3]
Het is niet bekend of baricitinib en tofacitinib overgaan in de moedermelk. In dierproeven is dit wel aangetoond.[2]

Handelspreparaat, dosering en prijzen
Baricitinib is door de firma Eli Lilly op de markt gebracht onder de naam Olumiant® in tabletten van 2 en 4 mg. Volwassenen tot 75 jaar starten met eenmaal daags 4 mg en vervolgens, bij stabiele ziekteactiviteit, dit verlagen naar eenmaal daags 2 mg. Patiënten 75 jaar of ouder en bij volwassenen met een anamnese van recidiverende infecties of chronische infecties starten met eenmaal daags 2 mg. In combinatie met probenecide, op advies van de fabrikant, volwassenen eenmaal daags 2 mg. Bij een creatinineklaring 30-50 ml/min wordt geadviseerd de dosering te verlagen naar 2 mg eenmaal per dag.[2]

Tofacitinib is door de firma Pfizer BV op de markt gebracht onder de naam Xeljanz®. Elk tablet bevat tofacitinibcitraat, wat overeenkomt met 5 mg tofacitinib. Volwassen starten met tweemaal daags 5 mg. In geval van ANC 0,5-1 x 109/l, ALC 0,5-0,75 x 109/l, een Hb-gehalte lager dan 5 mmol/l of een daling van het Hb-gehalte van meer dan 1,2 mmol/l de behandeling tijdelijk onderbreken. De behandeling staken bij ANC minder dan 0,5 x 109/l of ALC minder dan 0,5 x 109/l. Bij een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min of hemodialyse wordt geadviseerd de dosering te verlagen naar eenmaal daags 5 mg.[3]

Beide middelen zijn door de Nederlandse Zorgautoriteit aangewezen als een zogenaamd add-on geneesmiddelen. Deze kunnen door het ziekenhuis apart van de behandeling in rekening worden gebracht bij de zorgverzekeraar.

Voorlichting aan patiënt
Tofacitinib en baricitinib kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Bewaren in de oorspronkelijke fles en/of blisterverpakking ter bescherming tegen vocht (deze bevat silicagel). Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet de behandeling worden onderbroken totdat de infectie onder controle is.

Conclusie
Baricitinib en tofacitinib zijn de eerste tyrosinekinaseremmers die geregistreerd zijn voor reumatoïde artritis. Beide middelen vallen onder de targeted synthetic DMARD's en zijn daarmee de eerste orale tsDMARD's. Zowel baricitinib als tofacitinib heeft aangetoond de ACR-respons te verbeteren ten opzichte van placebo. Ook non-inferioriteit blijkt in diverse vergelijkende studies met methotrexaat en adalimumab. Hier staan, net als bij de biologicals, hoge kosten tegenover: een behandeling van ongeveer duizend euro per maand is geen uitzondering. Beide middelen zijn door de Nederlandse Zorgautoriteit aangewezen als add-on geneesmiddel die door het ziekenhuis apart in rekening kunnen worden gebracht bij de zorgverzekeraar. In de praktijk betekent dit, dat de reumatoloog deze middelen dan ook voorschrijft. Qua verdraagzaamheid zijn beide middelen vergelijkbaar, waarbij het meest frequent infecties, waaronder herpes zoster, in studieverband zijn gemeld. Ook hypercholesterolemie is een veel voorkomende bijwerking. 
In de toekomst moet blijken of zostervaccinatie standaard voor aanvang aanbevolen wordt en of veel patiënten een statine nodig hebben na start van deze JAK-remmers. Dan zal ook duidelijk worden welke plaats voor deze interessante geneesmiddelen voor orale toediening is weggelegd ten opzichte van de biologicals en of er een voorkeur voor een van beide middelen zal zijn.

Literatuur
1. https://www.nvr.nl/wp-content/uploads/2014/11/CBO-richtlijn-reumatode-artritis-2009.pdf 
2. Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017 Jun;76(6):960-977.
3. Epar baricitinib http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004085/WC500223723.pdf
4. Epar tofacitinib http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004214/WC500224911.pdf
5. Fleischmann R et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease-modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol 2017;69:506-517.
6. Taylor PC et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2017 Feb 16;376(7):652-662.
7. Fleischmann R et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017 Jul 29;390(10093):457-468.
8. Vollenhoven RF van et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012 9;367(6):508-519.
9. Burmester GR et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013 Feb 9;381(9865):451-460.
10. Wensveen B et al. Attentie bij reumamiddelen. Pharm Weekblad 2017;152-148.

Gegevens

Hoofdcategorie: Hoofdartikel

Categorie: hoofdartikel 2018