Samenvatting
Ribociclib (Kisqali®) is, in combinatie met een aromataseremmer, geregistreerd voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde HR-positieve HER2-negatieve borstkanker. Na palbociclib is dit het tweede middel binnen de klasse van cycline-afhankelijke kinasen (CDK) 4/6-remmers. In vergelijking met placebo laat ribociclib een langere progressievrije overleving zien. Na achttien maanden is bij 63% van de onderzoeksgroep nog geen ziekteverergering opgetreden, tegenover 42% in de groep met alleen letrozol. Er is nog geen effect op overleving gezien. Over het algemeen wordt het middel redelijk goed verdragen. Veel voorkomende graad 3 en 4 bijwerkingen zijn leukopenie en neutropenie; wat zich weer herstelt bij het onderbreken of staken van de behandeling. Nadelen van ribociclib ten opzichte van palbociclib zijn, dat het middel QTc-verlenging kan geven en dat het niet geregistreerd is in combinatie met fulvestrant (bij vrouwen die al eerder hormoonbehandeling hebben gehad). De CDK4/6-remmers, waaronder ribociclib, moeten zich in de komende periode bewijzen.
M.A. Bijlstra-Cramer en L.I. van der Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Ribociclib (Kisqali®), used in combination with an aromatase inhibitor, has been approved for the treatment of locally advanced or metastatic HR-positive HER2-negative breast cancer. After palbociclib, this is the second cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor. Progression-free survival is longer with ribociclib than with placebo, and at 18 months disease exacerbation was not seen in 63% of patients treated with ribociclib compared with 42% of patients treated with letrozole. It has not yet been shown to affect survival. Overall, ribociclib is tolerated moderately well. Common grade 3 and 4 side effects are leucopenia and neutropenia, which are reversible on drug discontinuation. Disadvantages of ribociclib compared with palbociclib are that it can cause QTc prolongation, and it is not registered for use in combination with fulvestrant (in women who have already received hormone therapy). The coming time will demonstrate whether CDK4/6 inhibitors, including ribociclib, are of value.
Pharma Selecta 2018 (juli-aug) Pharm Sel 2018;34:57-59.
Inleiding
In Nederland is bij vrouwen borstkanker de meest voorkomende vorm van kanker.[1] Ieder jaar worden er ongeveer 14.500 nieuwe gevallen gediagnostiseerd. Ongeveer één op de zeven vrouwen krijgt in haar leven met borstkanker te maken. Binnen deze groep is 80% estrogeengevoelig en 65% ook progesterongevoelig. Dit betekent dat de tumorgroei onder invloed van deze hormonen wordt gestimuleerd.[2] Als er sprake is van een hormoongevoelige (HR+) tumor, kan bij postmenopauzale vrouwen gekozen worden voor een endocriene aanpak met een aromataseremmer, bijvoorbeeld letrozol, of voor anti-oestrogenen, zoals tamoxifen of fulvestrant.[3] Welke behandeling de beste keus is, hangt af van het voortraject. Volgens de richtlijn kan gekozen worden voor een combinatie van een aromataseremmer met een cycline-afhankelijke kinasen (CDK) 4/6-remmer bij gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.[3] De commissie Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) heeft geconcludeerd dat ribociclib als eerstelijnsbehandeling voldoet aan de PASKWIL-criteria.[4] (Dit staat voor zes criteria: Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen, KWaliteit van leven, Impact van de behandeling en Level of evidence.) Bij premenopauzale patiënten kan ook voor endocriene therapie gekozen worden, mits dit gecombineerd wordt met onderdrukking van de hormoonproductie van de eierstokken. Een nadeel van endocriene therapie is dat er resistentie aanwezig kan zijn of kan ontstaan bij gebruik van de huidige middelen.
Ribociclib is de tweede CDK 4/6-remmer die geregistreerd is na palbociclib. Als derde in de rij wordt op dit moment abemaciclib door de EMA beoordeeld om toegelaten te worden tot de markt.[5] Dit middel is door de FDA als enige ook geregistreerd voor gebruik als monotherapie, dus zonder aromataseremmer.[6]
Ribociclib is onder de naam Kisqali® geregistreerd, in combinatie met een aromataseremmer, als eerste endocriene behandeling van postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoonreceptor positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 negatieve (HER2-) borstkanker.[7]
Farmacologie
Dynamiek
Ribociclib zorgt ervoor dat de celcyclus vertraagt door selectief de cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6 te remmen.[7] Een cel moet om te delen een cyclus doormaken. De overgang naar een volgende fase wordt gereguleerd door het cycline D-CDK 4/6-complex. Deze regulering vindt plaats door fosforylering van het retinoblastoomeiwit (pRb). Door remming van CDK vindt er minder fosforylering van pRb plaats, waardoor de celcyclus vertraagt.
Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van ribociclib is niet bekend.[7] De maximale plasmaconcentratie wordt tussen de één en vier uur bereikt. Gelijktijdige inname met voedsel heeft geen invloed op de snelheid of mate van absorptie. Het is in vitro voor ongeveer 70% aan plasma-eiwitten gebonden. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 1090 L. Ribociclib wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd in vele metabolieten. De bijdrage van de metabolieten aan de werking of bijwerkingen van ribociclib zijn verwaarloosbaar. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd is 32 uur. Het grootste deel (69,1%) wordt uitgescheiden via de ontlasting.
Klinisch onderzoek
Ribociclib is onderzocht in een fase 3-onderzoek, gesponsord door de fabrikant. De MONALEESA-2-studie vergelijkt de combinatie van ribociclib + letrozol met placebo + letrozol bij de behandeling van vrouwen met gevorderde HR+ HER2- mammacarcinoom als eerstelijnstherapie.[8] In deze gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie is gekeken naar de progressievrije overleving (PFS). Het onderzoek is uitgevoerd bij 668 postmenopauzale vrouwen met HR+ HER2- gevorderd mammacarcinoom zonder eerdere systemische therapie. De groep werd verdeeld over (n=334) ribociclib 600 mg/dag gedurende 21 dagen, gevolgd door 7 dagen rust met letrozol 2,5 mg continu; versus (n=334) placebo (21 dagen, gevolgd door 7 dagen rust) met letrozol 2,5 mg continu. Het primaire eindpunt was de PFS. De mediane follow up was 15,3 maanden. De combinatie ribociclib + letrozol had een significant hogere PFS na 18 maanden: 63% (95% BI 54,6-70,3) versus 42,2% (95% BI 34,8-49,5) in de placebogroep. De bijbehorende hazard ratio was 0,56 (95% BI 0,43-0,72). Op het moment van analyse was het nog niet mogelijk om een effect op overleving te laten zien.
Een subanalyse is uitgevoerd bij nieuwe patiënten met gevorderde ziekte zonder eerdere behandeling.[9] Voor deze subanalyse konden 227 patiënten meegenomen worden. Zij waren gelijk verdeeld over beide groepen: ribociclib + letrozol n=114, placebo + letrozol n=113. De hazard ratio was 0,45 (95% BI 0,27-0,75). De mediane PFS was niet bereikt in de ribociclibgroep tegenover 16,4 maanden in de placebo+letrozol-groep.
Daarnaast is ribociclib onderzocht in de MONALEESA-3-studie.[10] Deze studie vergelijkt de combinatie van ribociclib + fulvestrant met placebo + fulvestrant bij de behandeling van vrouwen met gevorderde HR+ HER2- mammacarcinoom als eerste- of tweedelijnstherapie. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie is gekeken naar de PFS als primair eindpunt. Dit onderzoek is niet meegenomen in het registratietraject – ribociclib is niet geregistreerd in combinatie met fulvestrant. Aan deze studie hebben 726 patiënten deelgenomen. Zij werden 2:1 gerandomiseerd over de behandelgroepen ribociclib (21 dagen, gevolgd door 7 dagen rust) + fulvestrant (elke eerste dag in de cyclus van 28 dagen, tijdens de eerste cyclus ook op dag 15) (n=484) versus placebo + fulvestrant (elke eerste dag in cyclus van 28 dagen, de eerste cyclus ook op dag 15) (n=242). De mediane follow up was 15,8 maanden voor de ribociclibgroep en 12,0 maanden voor de placebogroep. De combinatie ribociclib + fulvestrant had een significant hogere mediane PFS: 20,5 maanden (95% BI 18,5-23,5) versus 12,8 maanden (95% BI 10,9-16,3) in de placebogroep. De bijbehorende hazard ratio was 0,593 (95% BI 0,480-0,732).
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen met graad 3 of 4 waren neutropenie, leukopenie, rugpijn, misselijkheid en vermoeidheid. Deze traden meer dan 20% vaker op bij gebruik van ribociclib met letrozol, in vergelijking met alleen letrozol.[7] Als graad 3 of 4 bijwerking werden ze meer dan 2% vaker gezien. In totaal werd in de onderzoeken bij 44,6% van de deelnemers de dosering verlaagd in verband met bijwerkingen graad 3 of 4. Als bijwerkingen optreden, kan de therapie onderbroken worden tot deze verholpen zijn, waarna ribociclib met 400 mg of 200 mg verder gebruikt kan worden. Van de deelnemers moest 7,5% de behandeling staken wegens bijwerkingen.
Bij gebruik van ribociclib kan het voorkomen dat er een verlenging van de QTc-tijd optreedt. Dit werd bij 7,5% van de deelnemers waargenomen. Bij 2,7% betrof dit een verlenging van meer dan 60 milliseconden ten opzichte van de uitgangswaarde, en bij 0,3% werd een QTc-waarde van meer dan 500 msec gezien. Bij geen van de deelnemers in de onderzoeken werd torsade des pointes gezien.
Interacties
Ribociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.[7] Daarom moet gebruik samen met sterke CYP3A4-inductoren vermeden worden. Door gecombineerd gebruik kan het therapeutisch effect van ribociclib afnemen. In combinatie met sterke inductoren, zoals rifampicine, is een 89% lagere AUC gemeten. Bij matige inductoren is een afname niet klinisch onderzocht, maar farmacokinetische modellen voorspellen hierbij een 70% lagere AUC. Combinatie met sterke remmers moet daarom altijd vermeden worden. Combinatie met matige remmers wordt vooral afgeraden bij gebruik van de lagere doseringen om therapiefalen te vermijden. Daarnaast moet gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers vermeden worden. Indien dit niet mogelijk is, wordt geadviseerd de dosis te verlagen. Deze dosisverlaging is echter niet klinisch onderzocht. Geadviseerd wordt ook om te letten op mogelijke bijwerkingen bij de patiënt.
Er wordt een interactie verwacht met middelen die de QTc-tijd kunnen verlengen. Gezien de mogelijke QTc-tijdverlenging die op kan treden bij gebruik van ribociclib, moet combinatie van deze middelen vermeden worden.
Contra-indicaties
Dit middel mag niet gebruikt worden bij overgevoeligheid voor de werkzame stof, pinda’s, soja, of een van de hulpstoffen.[7] Gebruik van ribociclib moet vermeden worden bij patiënten die bekend zijn met een lang QTc-interval. Daarom wordt geadviseerd een ECG te maken voor het starten van de behandeling. Er mag alleen gestart worden bij een QTc-waarde lager dan 450 msec. De ECG moet herhaald worden na ongeveer veertien dagen, dan is het QTc-verlengende effect maximaal.
Zwangerschap en lactatie
Het middel is geregistreerd voor postmenopauzale vrouwen.[7] Voor gebruik kan de arts een test vragen om zwangerschap uit te sluiten. In dieronderzoek is gezien dat ribociclib mogelijk een schadelijk effect kan hebben op een foetus. Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek gedaan. Wel zijn in toxicologische onderzoeken histologische afwijkingen gevonden in de testikels bij ratten en honden.
Ribociclib gaat over in de moedermelk. De blootstelling in moedermelk is hoger dan die in plasma.
Voorlichting aan de patiënt
De fabrikant geeft een aantal praktische adviezen voor gebruik van ribociclib. Bij vergeten of uitbraken van een dosis: neem géén nieuwe tablet in, maar vervolg het normale innameschema.[7] Dit schema bestaat uit 21 dagen gebruik van de tabletten, gevolgd door zeven dagen rust. Daarnaast is het advies om de tabletten in hun geheel doorslikken, met of zonder voedsel, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, bij voorkeur ’s morgens. Tijdens het gebruik van ribociclib mag geen grapefruitsap gedronken worden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Ribociclib wordt door Novartis op de markt gebracht onder de naam Kisqali®.[7] Het zijn filmomhulde tabletten die 200 mg ribociclib bevatten. Bij een standaarddosering van 600 mg per dag, zijn per cyclus van 28 dagen, waarvan drie weken aaneengesloten gebruik en één week rust, 63 tabletten nodig.
De inkoopprijs bedraagt 3240 euro.[11] Het middel wordt niet vergoed vanuit de basisverzekering, maar is aangewezen als add-on geneesmiddel.
Conclusie en plaatsbepaling
Ribociclib is een tweede middel in de groep CDK 4/6-remmers. Net als palbociclib, laat ook ribociclib een langere progressievrije periode van ziekte zien.[12] Maar, evenals van palbociclib, is ook van dit middel nog niet bekend of er een langere overleving is. Vergelijkende onderzoeken met deze nieuwe middelen zijn nog niet uitgevoerd. Ook de richtlijn is niet heel uitgesproken over de plaats die een behandeling met CDK 4/6-remmers moet hebben, maar de richtlijn en de commissie BOM geven er wel ruimte voor. Over het algemeen wordt de behandeling redelijk goed verdragen, en de bijwerkingen zijn reversibel bij staken of onderbreken van de medicatie. Een nadeel van ribociclib ten opzichte van palbociclib is het mogelijke optreden van QTc-tijdverlenging. Een ECG wordt daarom geadviseerd vóór het starten en aan het begin van de behandeling. Op papier geeft ribociclib geen duidelijke voordelen ten opzichte van palbociclib. De groep CDK 4/6-remmers, waaronder ribociclib, moet zich de komende periode bewijzen, en wellicht zorgen de nieuwe registraties voor verlaging van de prijs van deze dure geneesmiddelen.
Literatuur
1. RIVM. Factsheet bevolkingsonderzoek borstkanker (geraadpleegd 11-7-18). https://www.rivm.nl/dsresource?objectid=30cdb2f5-63d4-435c-af29-aba5b20f8382&type=pdf&disposition=inline
2. Borstkankervereniging Nederland (geraadpleegd 25-07-18). https://borstkanker.nl/
3. Richtlijn borstkanker. Geraadpleegd 17-07-18 via https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/borstkanker/gemetastaseerde_borstkanker/systemische_therapie/endocriene_therapie.html
4. Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (geraadpleegd 25-07-18). https://www.nvmo.org/bom/ribociclib-plus-letrozol-als-eerstelijns-therapie-bij-gemetastaseerd-hormoonreceptorpositief-mammacarcinoom/
5. Nieuwe middelen ter beoordeling via; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2018/07/WC500252058.pdf (geraadpleegd 17-07-18).
6. https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/fda-abemaciclib-breast-cancer
7. SPC ribociclib via http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004213/WC500233997.pdf (geraadpleegd 29-06-2018).
8. Hortobagyi GN, Stemmer SM et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1738-1748. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1609709 (geraadpleegd 17-07-18)
9. O’Shaughnessy J, Petrakova K et al. Ribociclib plus letrozole versus letrozole alone in patients with de novo HR+, HER2− advanced breast cancer in the randomized MONALEESA 2 trial. Breast Cancer Research and Treatment 2018;168:127-134. https://doi.org/10.1007/s10549-017-4518-8
10. Slamon D, Neven P et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018 Jun 3; via http://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2018.78.9909# (geraadpleegd 17-07-2018).
11. Handelsproductinformatie (geraadpleegd 11-07-2018) via https://kennisbank.knmp.nl/article/G-Standaard_handelsproducten/2709627.html
12. Heersche A, Holsappel IGA. Palbociclib; de eerste CDK4/6 remmer. Pharm Sel 2017:33;47-50. http://www.pharmaselecta.nl/site/index.php/2017-21/850-nr-7-palbociclib-de-eerste-cdk-4-6-remmer
© 2024 RN Webdesign